2007 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫におけるNF-IL6の転写活性化様式とそのアイソフォームの機能解析
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19790358
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
植松 智 Osaka University, 微生物病研究所, 助教 (50379088)
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| Keywords | NF-IL6 / アイソフォーム / LAP / LIP / 細胞内寄生菌 / 細胞内殺菌 / 転写制御 / LPS誘導性遺伝 |
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| Research Abstract |
NF-IL6な生体内で広く発現している転写因子で、感染防御、代謝、肝臓の再生、発生、細胞周期、癌新生など、様々な生理現象に関わっている。NF-IL6は、leaky ribosome scanningの機構を用いて38kDaLAP,34kDaLAPそして20kDaLIPと呼ばれる3つのアイソフォームを有する。LIPはN末の転写活性化ドメインを持っていないため、LAPによる転写活性化に拮抗する因子と考えられている。NF-IL6のアイソフォームの重要性や特異性は様々な論文で研究されてきたが、これらのアイソフォームのin vivoにおける役割は十分に解析されてこなかった。本研究課題では、炎症・感染時におけるNF-IL6の各アイソフォームの機能解析や活性化のメカニズムを明らかにすることを目的とする。アイソフォームの解析のために、各転写開始点のメチオニンをアラニンに置換した遺伝子変異ノックイン(KI)マウスを作製し、個体レベルで解析を行っていく。
今年度、我々はNF-IL6のアイソフォームのうち、主要な活性化因子である34 kDa LAPを欠如したノックインマウス(C/ebpb^M20A/M20Aノックインマウス)を作製して解析を行った。C/ebpb^M20A/M20Aのマクロファージでは、リポポリサッカライド(LPS)によるNF-IL6の標的遺伝子の発現が消失しており、リステリア感染に感受性を示した。さらに、アクネ菌に対するTh1誘導や肉芽種形成、それに伴うLPSショックは著しく傷害されていた。にもかかわらず、NF-IL6のノックアウトマウスで最も顕著な表現型である細胞内寄生菌に対する殺菌障害に関しては、全く障害されていなかった。したがって、34kDaのLAPは活性化したマクロファージにおいてNF-IL6による遺伝子誘導には必須であるが、細胞内着せ菌に対する殺菌には必要不可欠ではないことが明らかになった。以上の結果は、研究期間内に得られ、その成果は学術雑誌に報告し掲載された1)。
1) Uematsu S, Kaisho T, Tanaka T, Matsumoto M, Yamakami M, Omori H, Yamamoto M, Yoshimori T, Akira S. The C/EBP beta isoform 34-kDa LAP is responsible for NF-IL-6-mediated gene induction in activated macrophages, but is not essential for intracellular bacteria killing. J Immunol. 2007 Oct 15;179(8):5378-86.
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