2008 Fiscal Year Annual Research Report
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19790552
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
井上 彰 Tohoku University, 病院, 助教 (70361087)
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| Keywords | 薬剤性肺障害 / 肺癌 / ゲフィチニブ / EGFR阻害剤 / サーファクタント蛋白 |
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| Research Abstract |
本研究は、肺癌に対する治療薬であるEGFR阻害剤ゲフィチニブによる薬剤性肺障害の発症機序を、in vitroおよびin vivoにおいて解析することを目的とし、特に肺での炎症防御因子として知られている肺サーファクタント蛋白とゲフィチニブとの関連性について検討した。
初めに肺胞上皮癌由来の細胞株であるPC3において、ゲフィチニブ曝露時のサーファクタント蛋白のmRNA発現をRT-PCRにて確認したところ、サーファクタント蛋白A(SP-A)のみに有意な減少を認めた。また、C57/BL6マウス(雌、6〜8週齢)にゲフィチニブ200mg/kg/日を7日間連日経口投与し、その間の気管支肺胞洗浄液(BALF)を経時的に採取し、BALF中のSP-AおよびSP-Dをwesternblottingにて確認したところ、SP-Aは経時的に減少傾向を認めたが、SP-Dには変化を認めなかった。
次に、経気道的なLPS投与によりマウス肺に炎症を惹起させた際のゲフィチニブ投与による炎症像の変化を観察した結果、ゲフィチニブ非投与マウスでは、LPS投与後にBALF中の炎症細胞数は一過性に上昇を認めるものの、SP-AがBALF中に増加し炎症所見は速やかに改善した。一方、ゲフィチニブ投与マウスでは、LPS投与後もSP-A増加を認めず、炎症所見が遷延する現象が認められた。肺の病理像においても、ゲフィチニブ投与マウスではLPS投与後に著明な炎症細胞浸潤の所見が認められた。
上記の炎症をきだしたマウスに対して、肺胞蛋白症患者から抽出されたヒトSP-Aを経気道的に投与したところBALF中および肺組織像における炎症所見の改善が認められた。
以上の結果は、ゲフィチニブによる薬剤性肺障害に肺サーファクタント蛋白(特にSP-A)発現低下が強く関わっていることを示し、SP-A補充による薬剤性肺障害治療の可能性を示唆するものである。
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