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2007 Fiscal Year Annual Research Report

Notchシグナル阻害剤による造血器腫瘍の新規分子標的療法の開発

Research Project

Project/Area Number 19790660
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

増田 茂夫  Jichi Medical University, 医学部, 助教 (10396749)

Keywords癌 / 分子標的療法 / 白血病 / 動物モデル / 薬剤反応性
Research Abstract

研究目的の概略としては「ヒト造血器腫瘍の新規分子標的療法の開発」である。我々のこれまでの検証で、Notchシグナル阻害剤としてのγ-セクレターゼ阻害剤(GSI)がT-ALLの皮下腫瘤モデルで奏功したこと、また、GSIによる腫瘍血管への効果を観察してきた。同モデルで想定されるメカニズムとしては、GSIにより(1)白血病細胞内在性のNotchシグナル抑制(cell autonomousな直接的効果)のほか、(2)腫瘍間質の微小環境におけるNotchシグナル抑制(cell non-autonomousな間接的効果)が挙げられる。今回、腫瘍縮小へ至るこのメカニズムを検証するためにaN1によるレスキュー実験を施行した。すなわち、γ-secretaseに依存しないaN1をT-ALL細胞株(DND-41)に導入することにより安定株(DND-41/aN1)を作製し、in vitroのGSI感受性を調べたところGSI耐性の獲得が確認され、これにより先述の(1)の作用がキャンセルされると考えられた。次にXenograftモデルによるin vivo抗腫瘍効果を検討したところ、 DND-41/aN1を用いた皮下腫瘤はGSIにより部分的な増殖抑制を受けることが観察された。すなわちこの部分的抑制効果は先述の(2)に由来するものと考えられ、Notchシグナル抑制に伴う腫瘍血管の機能破綻の可能性が示唆された。またコントロール群との差異が先述の(1)に該当し、これがいわゆる白血病モデルでの真のGSI効果に相当すると推測された。以上より、Notchシグナル阻害剤(GSI)はその抗腫瘍効果において高い有用性を備えるが、これは複数の機序を有するためであることが示唆された。

  • Research Products

    (7 results)

All 2008 2007 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Both Notch1 and Notch2 contribute to the regulation of melanocytehomeostasis.2008

    • Author(s)
      Kumano K, Masuda S, et. al.
    • Journal Title

      Pigment Cell Melanoma Res. 21(1)

      Pages: 70-78

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Sustained macroscopic engraftment of cynomolgus embryonic stem cells in xenogeneic large animals after in utero transplantation.2008

    • Author(s)
      Tanaka Y, Masuda S, et. al.
    • Journal Title

      Stem Cells Dev. (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] サルの血液をもつヒツジの作製:キメラ率向上をめざして移植ルートの検討2008

    • Author(s)
      増田茂夫、田中裕次郎
    • Organizer
      第11回 日本異種移植研究会
    • Place of Presentation
      大阪(国立循環器病センター)
    • Year and Date
      2008-02-23
  • [Presentation] サルの血液をもつヒツジの作製:キメラ率向上をめざして前処置法の検討2008

    • Author(s)
      増田茂夫、阿部朋之
    • Organizer
      第11回 日本異種移植研究会
    • Place of Presentation
      大阪(国立循環器病センター)
    • Year and Date
      2008-02-23
  • [Presentation] The molecular mechanism of Notch-induced transformation and therapeutic potential of its inhibitor.2007

    • Author(s)
      増田 茂夫
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜(パシフィコ横浜)
    • Year and Date
      20071003-05
  • [Book] 血液・腫瘍科(「Notchシグナルと腫瘍血管新生」)2007

    • Author(s)
      増田茂夫
    • Total Pages
      251-258
    • Publisher
      科学評論社
  • [Remarks] 科学研究費補助金「特定領域研究」がん研究に係わる特定領域研究ホームページ;「Notchシグナル阻害剤による抗腫瘍効果(増田茂夫)」

    • URL

      http://gantoku3.umin.jp/topics/masuda.html

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Published: 2010-02-04   Modified: 2016-04-21  

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