時間依存的プロスタノイド産生抑制を機軸とした低酸素性虚血性脳症の治療戦略の開発

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19790766
• Research Institution: Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center
• Principal Investigator: 吉川 圭介 Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 病理学部, 研究員 (10435860)
• Keywords: 低酸素性虚血性脳症 / プロスタノイド / カイニン酸 / 神経細胞死 / プロスタグランジン / LC-ESI-MS / MS / シクロオシキゲナーゼ / ラット

Research Abstract

低酸素性虚血性脳症には,脳内グルタミン酸濃度上昇による興奮毒性が関わり,その際に産生されるプロスタノイドが神経細胞死や神経細胞保護,またはグリア細胞などの制御に重要な働きをしていることが知られている。本研究は興奮毒性試薬であるカイニン酸を用いて,実験的低酸素性虚血性脳症モデルラットを作製し,プロスタノイドの産生抑制を機軸とした治療戦略を開発することを目的に研究を行った。これまでの検討において,カイニン酸を投与したラット海馬において,初期相と後期相で構成される二相性のプロスタノイド産生が起こることを報告しており,本年度は二相性プロスタノイド産生の生理的意義を明らかにするために,プロスタノイド産生阻害剤であるインドメタシンをカイニン酸の前に投与(初期相・後期相両方阻害),後に投与(後期相のみ阻害)したときの神経細胞死やグリア細胞の活性化を組織学的に評価した。解析の結果,インドメタシン前投与,後投与ともに30日後の神経細胞死やそれよりも早い時間のミクログリア活性化を抑制し,興奮毒性の急性期に産生される初期相、後期相が共に神経細胞傷害に関与することが示された。急性期におけるプロスタノイド産生,とりわけその後期相を抑制することによって,神経細胞死の抑制が可能であったことは,低酸素性盧血性脳症の興奮毒性による神経細胞死がプロスタノイド産生抑制により予防,治療できる可能性を示している。

Research Products

• [Journal Article] Neuronal toxicity of expanded polyglutamine depends on intracellular distribution in addition to the expression level (2008)
  • Author(s): Satoh, M., Shimada, A., Kawa-mura, N., Chiba, Y., Yoshikawa, K., Ishii, S., Furukawa, A., Kumagai, N., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Neuropathology in Press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced expression of MAb6B4-epitopes on chondroitin sulfate proteoglycan aggrecan in perineuronal nets from the cerebral cortices of SAMP10 mice, a model for age-dependent neurodegeneration (2008)
  • Author(s): Saitoh, Y., Matsui, F., Chiba, Y., Kawamura, N., Keino, H., Satoh, M., Kumagai, N., Ishii, S., Yoshikawa, K., Shimada, A., Maeda, N., Oohira, A., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience Research in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of pro-inflammatory cytokines and microglia in an age-associated neurodegeneration model, the SAMP10 mouse (2007)
  • Author(s): Kumagai, N., Chiba, Y., Hosono, M., Fujii, M., Kawamura, N., Keino, H., Yoshikawa. K., Ishii, S., Saitoh, Y., Satoh, M., Shimada, A., and Hosokawa, M.
  • Journal Title: Brain Research 1185 Pages: 75-85
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 加齢性神経変性モデルSenescence-accelerated mice SAMP10におけるエイコサノイドの網羅的定量解析 (2007)
  • Author(s): 吉川 圭介、北 芳博、島田 厚良、石井 さなえ、古川 絢子、河村 則子、千葉 陽一、熊谷 直子、清水 孝雄、細川 昌則
  • Organizer: 日本生化学会BMB2007
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-12-11
• [Presentation] 老化促進モデルマウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 石井 さなえ、島田 厚良、千葉 陽一、吉川 圭介、古川 絢子、河村 則子、熊谷 直子、細川 昌則
  • Organizer: 第12回グリア研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-11-17
• [Presentation] 海馬興奮毒性における二相性プロスタノイド産生(脂質の網羅的質量解析) (2007)
  • Author(s): 吉川 圭介、北 芳博、島田 厚良、細川 昌則、清水 孝雄
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] 神経変性モデルSAMP10マウスにおけるミクログリア退行変性の早期出現 (2007)
  • Author(s): 石井 さなえ、島田 厚良、吉川 圭介、千葉 陽一、河村 則子、古川 絢子、細川 昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] 加齢変性モデルSAMP10マウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 島田 厚良、石井 さなえ、吉川 圭介、千葉 陽一、河村 則子、古川 絢子、細川 昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] プロテアソーム活性阻害とユビキチン化封入体がSAMP10マウス由来培養細胞神経細胞に与える影響 (2007)
  • Author(s): 千葉 陽一、島田 厚良、熊谷 直子、河村 則子、吉川 圭介、石井 さなえ、古川 絢子、細川 昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] SAMP10マウス大脳皮質におけるプロテオグリカン関連エピトープ6B4め発現低下 (2007)
  • Author(s): 松井 ふみ子、斉藤 優子、河村 則子、千葉 陽一、熊谷 直子、石井 さなえ、吉川 圭介、島田 厚良、前田 信明、大平 敦彦、細川 昌則
  • Organizer: 第30回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2007-09-10
• [Presentation] SAMP10由来初代培養細胞を用いたユビキチン化封入体系性の病的意義 (2007)
  • Author(s): 千葉 陽一、島田 厚良、熊谷 直子、河村 則子、吉川 圭介、石井 さなえ、古川 絢子、細川 昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] SAMP10を用いた加齢性中枢神経変性における神経炎症の関わりについて-proinflammatory cytokinesの加齢変化と脳萎縮 (2007)
  • Author(s): 熊谷 直子、千葉 陽一、細野 正道、藤井 庄人、河村 則子、吉川 圭介、石井 さなえ、古川 絢子、島田 厚良、細川 昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] 加齢に伴うミクログリアの退行性変化 (2007)
  • Author(s): 石井 さなえ、島田 厚良、吉川 圭企、千葉 陽一、河村 則子、古川 絢子、細川 昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-27
• [Presentation] 老化促進モデルマウスSAMP1系統における被毛と皮膚の加齢変化 (2007)
  • Author(s): 佐倉 正明、平出 孝枝、河村 則子、千葉 陽一、熊谷 直子、吉川 圭介、石井 さなえ、古川 絢子、島田 厚良、細川 昌則
  • Organizer: 第22回老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • Place of Presentation: 酒田
  • Year and Date: 2007-07-26
• [Presentation] 老化促進モデルマウスの海馬の興奮毒性に対する脆弱性とミクログリアの応答異常 (2007)
  • Author(s): 島田 厚良、石井 さなえ、吉川 圭介、千葉 陽一、河村 則子、熊谷 直子、細川 昌則
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会・学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-30
• [Presentation] SAMP10マウスにおけるユビキチン化封入体系性の病的意義に関す巣培養系を用いた解析 (2007)
  • Author(s): 千葉 陽一、島田 厚良、熊谷 直子、河村 則子、吉川 圭介、石井 さなえ、細川 昌則
  • Organizer: 第48回日本神経病理学会総会・学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2007-05-30