2008 Fiscal Year Annual Research Report
マトリックスメタロプロテアーゼを標的とした低酸素病態の分子イメージング
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19790853
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
古本 祥三 Tohoku University, 加齢医学研究所, 助教 (00375198)
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| Keywords | 低酸素 / FMISO / MMP / PET / AVE8062 / コンブレタスタチン |
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| Research Abstract |
ヒト線維肉腫HT1080細胞は、マウス皮下に移植すると早い成長速度で腫瘍塊を形成し、また低酸素刺激でMMPの発現が亢進することが知られている。そこで、このHT1080の皮下移植腫瘍モデルで、MMPイメージング剤[^<18>F]SAV47Mの腫瘍集積性を評価した。体内分布法による評価では、投与120分後で腫瘍集積率は2.2%ID/g、腫瘍筋肉比は2.4となった。下肢骨には腫瘍に対して10倍以上高い集積が確認された。同様に小動物PETにより腫瘍集積性を評価したところ、腫瘍部位は視覚的に確認できたものの、骨に対する集積が非常に高く、画像的に明瞭さに欠けた。このような放射能の高い骨集積性は、フッ素18が生体内において代謝脱離したためだと推察され、生体内における標識薬剤の生体利用率低下の原因になっていると考えられる。MMPを感度良く画像化するためには、生体利用率の高い標識薬剤が必要であると考えられることから、[^<18>F]SAV47の部分構造を改変し、脱フッ素代謝に対して安定な標識薬剤の開発を試みた。分子設計としては、部分構造としてフロロピリジン骨格を導入した。その新規フッ素誘導体(SAV49)のMMP阻害活性を調べたところ、濃度依存的阻害活性を示し、IC50値は0.61μMとなった。SAV49の標識前駆体としてニトロ誘導体を合成し、フッ素18標識合成を行ったところ、60%と高い収率で標識体を得ることができた。マウスでの脱フッ素代謝に対しても安定であることが確認でき、MMP画像化薬剤として今後の発展に期待が持てる結果が得られた。
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