2008 Fiscal Year Annual Research Report
IL-18を用いたヒト骨肉腫に対するサイトカイン療法の有効性向上に関する研究
| Project/Area Number |
19791388
|
|---|
| Research Institution | Hyogo College of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
山根木 康嗣 Hyogo College of Medicine, 医学部, 助教 (00434944)
|
|---|
| Keywords | 骨肉腫 / Valproic acid / Fas / soluble Fas |
|---|
| Research Abstract |
4種類のヒト骨肉腫細胞株(OS)を用いIL-18がOSに直接影響を及ぼすか検討したが、細胞増殖mRNAおよびタンパク発現レベルでFasの発現には全く影響をおよぼさず、sFasの分泌においても対照群に比して変化はみられなかった。次に4種類のOSを用いhistone deacetylase inhibitor (HDACI)であるsodium valproate(VPA)がOSのFasL抵抗性に及ぼす影響を検索した。VPAは全てのOSに対して濃度依存的に細胞増殖を有意に抑制し、その抑制機序はG1期およびG2/M期における細胞周期の拘束によるものであった。VPAはOSの細胞膜Fasの発現には影響を及ぼさないか減少傾向を示した。また細胞膜Fas ligand (FasL)の発現においても同様の結果であった。しかしVPAの前処置はFas抗体(CH-11)によるOSのapoptosisをVPA濃度依存的に増加させ、そのメカニズムはCaspase8と3の活性によって証明した。さらにVPAはOSによる分泌型Fas(sFas)の分泌を抑制し、これらはTSAでも同様の結果を得た。以上の結果よりVPAはsFasの分泌を抑制し、FasLに対する感受性を増加させ、OSの免疫細胞抵抗性を減弱させることがin vitroで示された。またこれらはVPAのみならず、TSAでも同様の結果を得たことから、HDACIの効果の一つであることが示唆される。VPAはすでに抗てんかん薬として現在広く臨床応用されており、安全性・至適濃度はすでに確認されている。今回使用した濃度はその範囲内であることから、人体への影響が少なく、OSの治療に応用可能であることが示唆された。
|
