2007 Fiscal Year Annual Research Report

アレルギー炎症における転写制御因子Gfi-1の役割解析

Research Project

Project/Area Number	19890041
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	新中須亮 Chiba University, 大学院・医学研究院, 産学官連携研究院 (00451758)
Keywords	免疫学 / アレルギー・喘息
Research Abstract	アレルギー疾患の病態に深く関わっている,Th2細胞の分化に必須の転写因子GATA3の発現は,IL-4受容体からのシグナルによる転写活性化とT細胞抗原受容体(TCR)下流で活性化する。Ras-ERK-MAPK経路を介したタンパク分解制御によって調節されていることが申請者らの研究から明らかとなっている。ERK-MAPK下流でGATA3の蛋白安定化に寄与する分子を同定する目的で,DNAマイクロアレイ解析を行い,転写制御因子Gfi-1を見出した。Gfi-1遺伝子欠損Th2細胞およびGfi-1遺伝子導入細胞について,GATA3蛋白発現量,GATA3蛋白のユビキチン化状態,分解速度などについて検討を行った結果,Gfi-1がGATA3蛋白安定性の制御に寄与していることが明らかとなった。Gfi-1遺伝子欠損マウスのナイーブCD4T細胞をTh2細胞分化条件下で培養した細胞について,細胞内染色法,ELISA法,定量的RT-PCR法などの手法を用いて検討を行った結果,IL-5産生誘導能の著しい低下,IFNγ産生能の亢進がみとめられ,それに伴い,活性化したクロマチン状態の指標となるヒストンH3の9番目リジン残基のアセチル化と4番目リジン残基のメチル化状態のIL-5遺伝子座での低下,IFNγ遺伝子座での亢進もみとめられた。Gfi-1遺伝子欠損Th2細胞にGATA3を強制発現したところ,IL-5産生能とIFNγ産生抑制能の回復,さらに,ヒストン修飾状態の回復がみとめられたことから,Gfi-1はGATA3のタンパク発現量の制御を介して,Th2細胞分化誘導と機能発現に関与していることが明らかとなった。以上の解析から,Th2細胞優位によるアレルギー性疾患の病態形成に,Gfi-1はGATA3の発現制御を介して,重要な役割を果たしている可能性が示唆がされた。