腸炎における粘膜障害治癒に関与する腸内細菌の同定とそのメカニズムの解明

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19F19785
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 大野 博司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50233226)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): SUN PEIJUN 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2019-11-08 – 2023-03-31
• Keywords: 潰瘍性大腸炎 / DSS腸炎

Outline of Annual Research Achievements

炎症性腸疾患（IBD）は大きくクローン病と潰瘍性大腸炎に分けられ、数年にわたり再燃と寛解を繰り返す。このような炎症反応にはいくつかの要因が関与しているが、腸内細菌も病態に大きな影響を与える要因の一つであることが示唆されている。いくつかの腸内細菌種についてはIBDの再燃と寛解時に相対量が変化することが報告されている。また、宿主IgAに結合した腸内細菌については宿主免疫系や粘膜層との相互作用が示唆されている。しかし、それらの菌の宿主への影響や、その作用機序については不明な点が多く残される。本研究では、IBD患者の寛解や障害を受けた腸粘膜層の回復に寄与する腸内細菌の同定を試みる。また、それらの菌の作用機序について解析を行う。
昨年度までに、潰瘍性大腸炎患者において寛解期にLactobacillusが、活動期ではDoreaがIgA結合菌として増加していることを明らかにした。本年度、これらの菌の大腸炎における機能を解析した。SPFマウスにデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を投与して大腸炎を誘導し、LactobacillusまたはDoreaを経口投与した。その結果、寛解期にLactobacillusを投与することにより大腸炎の回復が促進された。一方、Doreaの投与ではそのような効果は認められなかった。次に、無菌マウスにLactobacillusまたはDoreaをそれぞれ投与した後、DSS投与により大腸炎を発症誘導した。その結果、Dorea定着マウスはLactobacillus定着マウスに比べより重篤な大腸炎を発症し、回復にも時間がかかることが明らかになった。以上の結果から、Lactobacillusは寛解期における腸粘膜層の回復を促進し、Doreaは活動期の炎症反応を促進する機能を持つことが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本来の予定どおり、IBD患者のIgA結合菌解析から抽出された2菌の機能を大腸炎モデルマウスを用いて確認することができた。この結果から、当該外国人特別研究員の出産育児に伴い、令和２年１２月１日～令和３年５月３１日の採用期間中断があるが、その後の研究復帰後はさらなる作用機序の解析に進むことができると考える。

Strategy for Future Research Activity

来年度の育休からの研究復帰後は、LactobacillusとDoreaの作用機序の解明を試みるとともに、IgAが菌に結合することがこれらの菌の作用に影響するのかを検討する。作用機序については上皮細胞のダメージや増殖を解析するとともに炎症や回復に寄与する免疫細胞の割合をフローサイトメーターにより検討する。IgAの役割については、IgAを欠損したAIDノックアウトマウスを用いて検証する。AIDノックアウトマウスにLactobacillusおよびDoreaを定着させ、今回と同様の作用が見られるか解析を行う。これらの菌の作用がIgA依存的である場合、菌の粘膜層への定着などを中心にIgAの機能を解析を行う。