Research Project
生体は、環境ストレスに適切に応答して恒常性を維持している。本研究は、生体がストレスを感知するセンサーの分子機構と、ストレスによって惹起される生体防御機構の解明を目的としている。Nrf2-Keap1システムによるストレス感知機構および同システムと発癌との関連性の解析:電子線単粒子解析により、酸化ストレスセンサーであるKeap1分子の全長構造を明らかにした。疾患との関連については、マウスの喫煙モデルにおいて、Nrf2が肺気腫に対して保護的な役割を果たしていることを実証した。また、Keap1欠損マウスを用いた解析で、親電子性物質刺激によるNrf2標的遺伝子の誘導と遺伝子の発現誘導の比較検討を実施し、新たなNrf2活性化機構が存在することを明らかにした。本研究成果は、Nrf2活性化は単にNrf2蛋白質の蓄積だけでなく他のシグナル経路が深く関与している可能性を示唆している。疾患予防を目指したNrf2活性剤開発においても重要知見である。エリスロポエチン(Epo)遺伝子制御機構と低酸素感知機構の解析:Epo遺伝子領域を含む大腸菌人工染色体の導入によるEpo遺伝子欠損マウスのレスキュー実験を行った。レスキューマウスではEpo欠損による胎生致死性は回避され、成体に貧血や多血症は認められず、貧血誘導に対するEpo産生、および、赤血球産生の反応も野生型と同等であった。同じ領域を用いた緑色蛍光蛋白質(GFP)レポーターマウスにおいて腎臓Epo発現細胞におけるGFP発現を認められ、この領域内に内在性Epo発現を過不足なく再現可能な転写活性が存在することが示された。一方、トランスジェニックレポーター法による検討を重ね、Epo遺伝子上流の領域に腎臓における低酸素誘導性の発現を制御する領域があることを明らかにした。また、GFP発現を指標に腎臓におけるEpo産生細胞を単離し、遺伝子発現解析を行った。
All 2010 2009
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