2020 Fiscal Year Annual Research Report
Sensitive Molecular Imaging Based on Hyperpolarization Molecular Technique
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19H00919
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山東 信介 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (20346084)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 分子イメージング / 分子プローブ・分子造影剤 / MRI / 核偏極 / 代謝・生体微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[初年度] 基礎設定課題「血中において500秒以上のT1を維持し、投与条件において生体毒性を与えない分子骨格の実現」に対する研究を実施し、長寿命核偏極を実現する分子ユニットを中心に、生体毒性が少なく、また生体内に存在する混在タンパク質に対する非特異的接着性を抑えた分子骨格を見出した。また、これら分子のT1緩和プロセスを各要素に分解して解析するとともに、T2/T2*に対する構造活性相関の必要性を明らかにした。
[2年度] 生体微小環境や酵素マーカーに応答する長寿命核偏極分子プローブの設計・評価を進めた（13C及び15N核）。分子プローブの構造がT1に与える影響をより詳細に評価するため、分子骨格を変化させた分子群を合成し、そのT1値の測定、及び各構造が各緩和要因に及ぼす影響について検討を行った。分子ダイナミクスを考慮に入れた計算化学を解析に組み入れることで、回転相関時間を含む詳細な要因解析が可能となりつつある。この結果、ペプチドに代表される分子のT1は、分子の全体としての構造よりも、局所構造の回転や近傍に存在する元素の特性に大きく影響を受けることを確認した。この知見をもとに核スピン偏極分子プローブを設計することで、従来はT1が短くなり核偏極プローブに用いることが難しいと考えられていた分子量の範囲であっても、室温において長いT1（を持ち、核偏極NMRやMRIに応用可能であることを示した。また、生体条件下での実証計測実験の検証に用いるため、蛍光を用いた生体微小環境計測系の構築を進めた。併せて、分子構造とT2/T2*に関する構造活性相関についての検討を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「研究実績の概要」に記載の通り、初年度、2年度で以下の進捗を得ている。
1. 生体毒性が少なく長寿命核偏極を実現できる15N分子骨格の探索を実施し、候補化合物を得ている。
2. 得られた長寿命核偏極分子骨格のT1緩和プロセスを描く要素に分解し、その解析を実現している。またT2測定系を構築している。加えて、計算化学を組み合わせ、緩和プロセスの詳細な理解につながる系の構築を実施している。
3. 生体微小環境や酵素マーカーに応答する長寿命13C及び15N核偏極分子プローブの設計・評価を進め、候補分子を得ている。一部の分子プローブに関しては生体条件下でもシグナルが計測できることを確認している。
COVID-19の影響もあり、生物実験に関して当初予定より若干の遅れはあるが、概ね予定通り研究を展開している。また、その分、緩和メカニズム解析に力を入れ、当初予定していなかった計算化学との融合や分子構造とT1の相関に関する情報を得ることができている。分子プローブ開発に有用な知見である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. 昨年度までに得られた成果をもとに設計した分子プローブを用い、核偏極化実験、生体条件下における実証計測実験に取り組む。具体的には、生体夾雑系などの生体条件においても長寿命の核偏極NMRシグナルが計測されることを確認するとともに、酸素濃度などの生体微小環境に対するシグナル応答を評価する。
2. 加えて、疾患関連酵素反応検出に向けて設計した核偏極分子プローブを用い、実際にモデルマウスを用いた生体でのin vivo MRS実験を進める。In vitroでの分子プローブの物性評価、酵素反応特性の計測、核偏極実験と酵素反応実験、Ex Vivoでの分子プローブの物性評価等を実施し基礎パラメーターを算出し、一定の性能を満たしたものに関しては動物モデルにおける設計分子プローブの動態や反応性を確認する。
3. 核偏極NMRを用いた生体微小環境・生体代謝反応計測の検証に向け、生体微小環境・生体代謝反応解析に応用可能な3D 蛍光イメージング系（含、透明化）の構築を並行して進める。核偏極NMR計測実験、及び3D 蛍光イメージング系との比較から得られた結果をフィードバックし、生体応用可能な長寿命核偏極分子プローブを再設計し、実証実験を進める。
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Research Products
(12 results)
