Exploration of Self-Assembling Bioactive Small Molecules

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H00922
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946) ; Packwood Daniel 京都大学, 高等研究院, 講師 (40640884) ; 倉田 博基 京都大学, 化学研究所, 教授 (50186491) ; 柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己集合 / 生理活性小分子

Outline of Annual Research Achievements

目的1 自己集合性分子による細胞移植 がん細胞の転移能力を正常細胞に一時的に付与すれば移植効率の改善に利用できる。2020年度はがん細胞の表面タンパク質を自己集合化合物で正常細胞に提示することに成功した（Chem. Comm., 2021）。正常細胞に免疫回避、細胞遊走、血管新生を付与できた。これで目的１はほぼ完結した。
目的2 自己集合性分子による免疫賦活化 2020年度までに貪食細胞や樹状細胞を活性化する自己集合化合物を発見し、コリカマイドと名付けた。2020年度に解析を進め、論文発表した（Angew. Chem. Int. Ed., 2021）。ウイルスの形状を模倣してTLRによる免疫応答シグナルを活性化し、ワクチンアジュバントとして機能した。
目的3 自己集合性分子によるタンパク質機能変調　2020年度は特定のタンパク質に結合する自己集合化合物の探索を行い、チューブリンと選択的に結合する化合物を発見した。このフエゾールと名付けた化合物は細胞内でセントロゾームのような液液相分離体を形成することで細胞周期を止める。
目的4　自己集合性分子による内因性化合物の機能変調　2020年度までにグルコース存在下で自己集合する化合物を発見した。ガラクトースなどの他の糖では集合体を形成しない。2020年度の分析の結果、この化合物はグルコースと共集合しておらず、むしろ塩析のように凝集体形成を促進していることが示唆された。生理的なグルコース濃度でのGlucosing-out効果はタンパク質にも起こりうると仮定。プロテオームで網羅的な実験を行ったところ、グルコースで凝集を起こすタンパク質を4種発見した。
目的5　生理活性自己集合性分子の人工知能予測　2020年度にマシーンラーニングに必要な化合物群の実験データを得た。今後、トレーニングセットとしてマシンラーニング手法を最適化し、予測を引き続き行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

目的１－４の研究は当初の計画通り進展している。目的１はほぼ完結し、目的５のマシーンラーニングに進むデータが整った。

Strategy for Future Research Activity

目的１　自己集合性分子による細胞移植　2021年度は、動物実験の系で本システムによる細胞の多機能化を評価し、移植への応用可能性について検討する。
目的２　自己集合性分子による免疫賦活化　2021年度は、この化合物の自己集合性をさらに高めた化合物を設計する。また、抗原となるペプチドを組み込むことで、アジュバント含有ワクチンを開発する。
目的３　自己集合性分子によるタンパク質機能変調　2021年度は、フエゾールの構造展開やメカニズム研究を続ける。2021年度中の論文発表を目指す。
目的４　自己集合性分子による内因性化合物の機能変調　2021年度は、発見したタンパク質の一つであるタンパク質Xについて、グルコースによる凝集体形成が細胞内の代謝に及ぼす影響を調べる。タンパク質Xの機能を種々のグルコース濃度下で測定し、グルコース依存性タンパク質凝集がもつ生物学的意義を明らかにする。細胞内で形成されるタンパク質X凝集体の観測も行う。
目的５　生理活性自己集合性分子の人工知能予測　2020年度に得られた化合物群の実験結果をトレーニングセットとしてマシンラーニング手法を最適化し、予測を引き続き行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Fudan University/Tsinghua University(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Fudan University/Tsinghua University
• [Journal Article] ELF3 activated by a superenhancer and an autoregulatory feedback loop is required for high-level HLA-C expression on extravillous trophoblasts (2021)
  • Author(s): Li, Q., Meissner, TB., Wang, F., Du, Z., Ma, S., Kshirsagar, S., Tilburgs, T., Buenrostro, JD., Uesugi, M., Strominger, JL.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Volume: 118 Pages: e2025512118
  • DOI: 10.1073/pnas.2025512118
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Non-genetic cell-surface modification with a self-assembling molecular glue (2021)
  • Author(s): Hakariya, H., Takashima, I., Takemoto, M., Noda, N., Sato, S., Uesugi, M.
  • Journal Title: Chem Commun. Volume: 57 Pages: 1470～1473
  • DOI: 10.1039/D0CC07171D
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of Self‐Assembling Small Molecules as Vaccine Adjuvants (2020)
  • Author(s): Jin, S., Vu, HV., Hioki, K., Noda, N., Yoshida, H., Shimane, T., Ishizuka, S., Takashima, I., Mizuhata, Y., Pe, KB., Ogawa, T., Nishimura, N., Packwood, D., Tokitoh, N., Kurata, H., Yamasaki, S., Ishii, KJ., Uesugi, M.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 60 Pages: 961～969
  • DOI: 10.1002/anie.202011604
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of the hypertension drug niflumic acid as a glycine receptor inhibitor (2020)
  • Author(s): Ito, D., Kawazoe, Y., Sato, A., Uesugi, M., Hirata, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 10 Pages: 13999～13999
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70983-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chemoproteomic Profiling of a Pharmacophore-Focused Chemical Library (2020)
  • Author(s): Punzalan, LL., Jiang, L., Mao, D., Mahapatra, AD., Sato, S., Takemoto, Y., Tsujimura, M., Kusamori, K., Nishikawa, M., Zhou, L., Uesugi, M.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 27 Pages: 708～718
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.04.007
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Helicobacter pylori metabolites exacerbate gastritis through C-type lectin receptors (2020)
  • Author(s): Nagata M, Toyonaga K, Ishikawa E, Haji S, Okahashi N, Takahashi M, Izumi Y, Imamura A, Takato K, Ishida H, Nagai S, Illarionov P, Stocker BL, Timmer MSM, Smith DGM, Williams SJ, Bamba T, Miyamoto T, Arita M, Appelmelk BJ and Yamasaki S.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 218 Pages: e20200815
  • DOI: 10.1084/jem.20200815
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Direct Binding Analysis Between C-Type Lectins and Glycans Using Immunoglobulin Receptor Fusion Proteins (2020)
  • Author(s): Watanabe M, Omahdi Z, Yamasaki S.
  • Journal Title: Methods Mol. Biol. Volume: 2132 Pages: 119～128
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0430-4_12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recognition of Mycobacteria by Dendritic Cell Immunoactivating Receptor (2020)
  • Author(s): Toyonaga K, Yamasaki S.
  • Journal Title: Curr. Top. Microbiol. Immunol. Volume: 429 Pages: 103～115
  • DOI: 10.1007/82_2020_203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in vivo (2020)
  • Author(s): Ichimura H, Kadota S, Kashihara T, Yamada M, Ito K, Kobayashi H, Tanaka Y, Shiba N, Chuma S, Tohyama S, Seto T, Okada K, Kuwahara K, Shiba Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 10 Pages: 11883
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68373-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heart regeneration using pluripotent stem cells (2020)
  • Author(s): Kadota S, Tanaka Y, Shiba Y.
  • Journal Title: J Cardiol. Volume: 76 Pages: 459～463
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.03.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pluripotent Stem Cells for Cardiac Regeneration ― Current Status, Challenges, and Future Perspectives ― (2020)
  • Author(s): Shiba Y.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 84 Pages: 2129～2135
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0755
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2021)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: ACBI 2021 Online Meeting
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cardiac Regeneration via Pluripotent Stem Cells. (2021)
  • Author(s): Yuji Shiba
  • Organizer: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 霊長類を用いた心筋再生治療の開発 (2021)
  • Author(s): 柴 祐司
  • Organizer: 第20回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] Primate model for allogeneic transplantation study of iPS cell-derived cardiomyocytes. (2021)
  • Author(s): 柴 祐司
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 生理活性化合物の新しい世界 (2020)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 近畿化学協会合成部会 令和2年度第1回合成フォーラム（招待講演）
  • Invited
• [Presentation] Lipid Control by Vitamin D (2020)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: The 8th Seoul Symposium on Bone Health (SSBH)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 自己集合性ワクチンアジュバントの発見 (2020)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 化学コミュニ第2回領域リトリート
  • Invited
• [Presentation] New Directions of Chemical Biology: Self-Assembling Chemicals as New Vaccine Adjuvants (2020)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Fudan University International Academic Forum
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2020)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Shanghai-Kyoto Chemistry Forum 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた心筋梗塞治療 (2020)
  • Author(s): 柴 祐司
  • Organizer: 第19回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] Preclinical transplantation studies of pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for cardiac repair. (2020)
  • Author(s): Yuji Shiba
  • Organizer: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php
• [Remarks] 大阪大学微生物研究所山崎研究室
  • URL: http://molimm.biken.osaka-u.ac.jp
• [Remarks] 京都大学高等研究院物質-細胞統合システム拠点Packwood研究室
  • URL: http://www.packwood.icems.kyoto-u.ac.jp/
• [Remarks] 信州大学バイオメディカル研究所・医学部再生医科学教室
  • URL: https://yshiba425.wixsite.com/regeneration
• [Remarks] 京都大学化学研究所倉田研究室
  • URL: http://eels.kuicr.kyoto-u.ac.jp/Root/