2020 Fiscal Year Annual Research Report
Exploration of Self-Assembling Bioactive Small Molecules
Project/Area Number |
19H00922
|
Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
Packwood Daniel 京都大学, 高等研究院, 講師 (40640884)
倉田 博基 京都大学, 化学研究所, 教授 (50186491)
柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
|
Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
Keywords | 自己集合 / 生理活性小分子 |
Outline of Annual Research Achievements |
目的1 自己集合性分子による細胞移植 がん細胞の転移能力を正常細胞に一時的に付与すれば移植効率の改善に利用できる。2020年度はがん細胞の表面タンパク質を自己集合化合物で正常細胞に提示することに成功した(Chem. Comm., 2021)。正常細胞に免疫回避、細胞遊走、血管新生を付与できた。これで目的1はほぼ完結した。 目的2 自己集合性分子による免疫賦活化 2020年度までに貪食細胞や樹状細胞を活性化する自己集合化合物を発見し、コリカマイドと名付けた。2020年度に解析を進め、論文発表した(Angew. Chem. Int. Ed., 2021)。ウイルスの形状を模倣してTLRによる免疫応答シグナルを活性化し、ワクチンアジュバントとして機能した。 目的3 自己集合性分子によるタンパク質機能変調 2020年度は特定のタンパク質に結合する自己集合化合物の探索を行い、チューブリンと選択的に結合する化合物を発見した。このフエゾールと名付けた化合物は細胞内でセントロゾームのような液液相分離体を形成することで細胞周期を止める。 目的4 自己集合性分子による内因性化合物の機能変調 2020年度までにグルコース存在下で自己集合する化合物を発見した。ガラクトースなどの他の糖では集合体を形成しない。2020年度の分析の結果、この化合物はグルコースと共集合しておらず、むしろ塩析のように凝集体形成を促進していることが示唆された。生理的なグルコース濃度でのGlucosing-out効果はタンパク質にも起こりうると仮定。プロテオームで網羅的な実験を行ったところ、グルコースで凝集を起こすタンパク質を4種発見した。 目的5 生理活性自己集合性分子の人工知能予測 2020年度にマシーンラーニングに必要な化合物群の実験データを得た。今後、トレーニングセットとしてマシンラーニング手法を最適化し、予測を引き続き行う。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
目的1-4の研究は当初の計画通り進展している。目的1はほぼ完結し、目的5のマシーンラーニングに進むデータが整った。
|
Strategy for Future Research Activity |
目的1 自己集合性分子による細胞移植 2021年度は、動物実験の系で本システムによる細胞の多機能化を評価し、移植への応用可能性について検討する。 目的2 自己集合性分子による免疫賦活化 2021年度は、この化合物の自己集合性をさらに高めた化合物を設計する。また、抗原となるペプチドを組み込むことで、アジュバント含有ワクチンを開発する。 目的3 自己集合性分子によるタンパク質機能変調 2021年度は、フエゾールの構造展開やメカニズム研究を続ける。2021年度中の論文発表を目指す。 目的4 自己集合性分子による内因性化合物の機能変調 2021年度は、発見したタンパク質の一つであるタンパク質Xについて、グルコースによる凝集体形成が細胞内の代謝に及ぼす影響を調べる。タンパク質Xの機能を種々のグルコース濃度下で測定し、グルコース依存性タンパク質凝集がもつ生物学的意義を明らかにする。細胞内で形成されるタンパク質X凝集体の観測も行う。 目的5 生理活性自己集合性分子の人工知能予測 2020年度に得られた化合物群の実験結果をトレーニングセットとしてマシンラーニング手法を最適化し、予測を引き続き行う。
|
Research Products
(28 results)
-
-
[Journal Article] ELF3 activated by a superenhancer and an autoregulatory feedback loop is required for high-level HLA-C expression on extravillous trophoblasts2021
Author(s)
Li, Q., Meissner, TB., Wang, F., Du, Z., Ma, S., Kshirsagar, S., Tilburgs, T., Buenrostro, JD., Uesugi, M., Strominger, JL.
-
Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
Volume: 118
Pages: e2025512118
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Non-genetic cell-surface modification with a self-assembling molecular glue2021
Author(s)
Hakariya, H., Takashima, I., Takemoto, M., Noda, N., Sato, S., Uesugi, M.
-
Journal Title
Chem Commun.
Volume: 57
Pages: 1470~1473
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Discovery of Self‐Assembling Small Molecules as Vaccine Adjuvants2020
Author(s)
Jin, S., Vu, HV., Hioki, K., Noda, N., Yoshida, H., Shimane, T., Ishizuka, S., Takashima, I., Mizuhata, Y., Pe, KB., Ogawa, T., Nishimura, N., Packwood, D., Tokitoh, N., Kurata, H., Yamasaki, S., Ishii, KJ., Uesugi, M.
-
Journal Title
Angew. Chem. Int. Ed.
Volume: 60
Pages: 961~969
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Chemoproteomic Profiling of a Pharmacophore-Focused Chemical Library2020
Author(s)
Punzalan, LL., Jiang, L., Mao, D., Mahapatra, AD., Sato, S., Takemoto, Y., Tsujimura, M., Kusamori, K., Nishikawa, M., Zhou, L., Uesugi, M.
-
Journal Title
Cell Chem Biol.
Volume: 27
Pages: 708~718
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Helicobacter pylori metabolites exacerbate gastritis through C-type lectin receptors2020
Author(s)
Nagata M, Toyonaga K, Ishikawa E, Haji S, Okahashi N, Takahashi M, Izumi Y, Imamura A, Takato K, Ishida H, Nagai S, Illarionov P, Stocker BL, Timmer MSM, Smith DGM, Williams SJ, Bamba T, Miyamoto T, Arita M, Appelmelk BJ and Yamasaki S.
-
Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 218
Pages: e20200815
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
-
[Journal Article] Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived cardiomyocytes in vivo2020
Author(s)
Ichimura H, Kadota S, Kashihara T, Yamada M, Ito K, Kobayashi H, Tanaka Y, Shiba N, Chuma S, Tohyama S, Seto T, Okada K, Kuwahara K, Shiba Y.
-
Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Pages: 11883
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-