Exploration of Self-Assembling Bioactive Small Molecules

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H00922
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946) ; Packwood Daniel 京都大学, 高等研究院, 講師 (40640884) ; 倉田 博基 京都大学, 化学研究所, 教授 (50186491) ; 柴 祐司 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70613503)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己集合 / 生理活性小分子

Outline of Annual Research Achievements

目的1は2020年度までにほぼ完結している。
目的2では2020年度までに自然免疫を活性化する自己集合化合物を発見し、コリカマイドと名付けた（Angew. Chem. Int. Ed., 2021）。2021年度は、コリカマイドの誘導体展開を行い、強力な化合物コリカマイドβを得て、癌ワクチンアジュバントとしての活性を試験した。
目的3では2020年度までに、特定のタンパク質に結合する自己集合化合物を探索し、チューブリンと選択的に結合する化合物フエゾールを発見した。2021年度は、フエゾールが細胞内で液液相分離体を形成することによってチューブリンに選択的に結合し、細胞周期を止めることを証明した（Chem. Sci., 2022, in press）。
目的4では2020年度までに、グルコースが塩析のように特定の化合物やタンパク質を凝集させることを発見し、グルコース析と名付けた。プロテオーム実験により、グルコース析を起こすタンパク質4種発見した。2021年度は、そのうちの一つカルモジュリンについて研究し、そのグルコース依存的な凝縮体が肝細胞のグリコーゲン分解を制御していることを突き止めた。この結果は、グルコースがこれまであまり認識されていなかったタンパク質相分離の引き金であり、細胞のホメオスタシスに重大な影響を与えることを示唆する（ACS Chem. Biol., 2022）。
目的5では2021年度は、蛍光プローブによる８０００化合物のデータから機械学習に必要な特徴量の計算を行った。208個の特徴量とそれぞれの蛍光プローブ強度間の相関係数を計算したところ、それぞれのプローブは異なるタイプの自己集合性小分子を検出していた。プローブへの選択性を学習データとして取り込むことにより、自己集合化合物の効率的な探索が可能になると考えられる。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Fudan University/Tsinghua University(中国)
  • Country Name: CHINA
  • Counterpart Institution: Fudan University/Tsinghua University
• [Journal Article] Glucose as a Protein-Condensing Cellular Solute (2022)
  • Author(s): Noda, N., Jung, Y., Ado, G., Mizuhata, Y., Higuchi, M., Ogawa, T., Ishidate, F., Sato, S., Kurata, H., Tokitoh, N., Uesugi, M.
  • Journal Title: ACS Chem. Biol. Volume: 17 Pages: 567～575
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00849
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of Non-Cysteine-Targeting Covalent Inhibitors by Activity-Based Proteomic Screening with a Cysteine-Reactive Probe (2022)
  • Author(s): Jung, Y., Noda, N., Takaya, J., Abo, M., Toh, K., Tajiri, K., Cui, C., Zhou, L., Sato, S., Uesugi, M.
  • Journal Title: ACS Chem. Biol. Volume: 17 Pages: 340～347
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00824
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Controlled lipid β-oxidation and carnitine biosynthesis by a vitamin D metabolite (2022)
  • Author(s): Mendoza, A., Takemoto, Y., Cruzado, KT., Masoud, SS., Nagata, A., Tantipanjaporn, A., Okuda, S., Kawagoe, F., Sakamoto, R., Odagi, M., Mototani, S., Togashi, M., Kawatani, M., Aono, H., Osada, H., Nakagawa, H., Higashi, T., Kittaka, A., Nagasawa, K., Uesugi, M.
  • Journal Title: Cell Chem Biol. Volume: 29 Pages: 660～669.e12
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.08.008
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chemical Genetics Reveals a Role of Squalene Synthase in TGFβ Signaling and Cardiomyogenesis (2021)
  • Author(s): Takemoto, Y., Kadota, S., Minami, I., Otsuka, S., Okuda, S., Abo, M., Punzalan, L.L., Shen, Y., Shiba, Y. and Uesugi, M.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 60 Pages: 21824～21831
  • DOI: 10.1002/anie.202100523
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Discovery of a Vitamin D Receptor-Silent Vitamin D Derivative That Impairs Sterol Regulatory Element-Binding Protein In Vivo (2021)
  • Author(s): Kawagoe, F., Mendoza, A., Hayata, Y., Asano, L., Kotake, K., Mototani, S., Kawamura, S., Kurosaki, S., Akagi, Y., Takemoto, Y., Nagasawa, K., Nakagawa, H., Uesugi, M., Kittaka, A.
  • Journal Title: J Med Chem. Volume: 64 Pages: 5689～5709
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02179
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Light‐Controlled Tyrosine Nitration of Proteins (2021)
  • Author(s): Long, T., Liu, L., Tao, Y., Zhang, W., Quan, J., Zheng, J., Hegemann, JD., Uesugi, M., Yao, W., Tian, H., Wang, H.
  • Journal Title: Angew. Chem. Int. Ed. Volume: 60 Pages: 13414～13422
  • DOI: 10.1002/anie.202102287
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential diagnosis of vitamin D‐related hypercalcemia using serum vitamin D metabolite profiling (2021)
  • Author(s): Kaufmann, M., Schlingmann, K-P., Berezin, L., Molin, A., Sheftel, J., Vig, M., Gallagher, JC., Nagata, A., Masoud, SS., Sakamoto, R., Nagasawa, K., Uesugi, M., Kottler, ML., Konrad, M., Jones, G.
  • Journal Title: JBMR Volume: 36 Pages: 1340-1350
  • DOI: 10.1002/jbmr.4306
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of conserved SARS-CoV-2 spike epitopes that expand public cTfh clonotypes in mild COVID-19 patients (2021)
  • Author(s): Lu X, Hosono Y, Nagae M, Ishizuka S, Ishikawa E, Motooka D, Ozaki Y, Sax N, Maeda Y, Kato Y, Morita T, Shinnakasu R, Inoue T, Onodera T, Matsumura T, Shinkai M, Sato T, Nakamura S, Mori S, Kanda T, Nakayama EE, Shioda T, Kurosaki T, Takeda K, Kumanogoh A, Arase H, Nakagami H, Yamashita K, Takahashi Y, Yamasaki S.
  • Journal Title: J Exp Med. Volume: 218 Pages: e20211327
  • DOI: 10.1084/jem.20211327
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TREM2 is a receptor for non-glycosylated mycolic acids of mycobacteria that limits anti-mycobacterial macrophage activation (2021)
  • Author(s): Iizasa E, Chuma Y, Uematsu T, Kubota M, Kawaguchi H, Umemura M, Toyonaga K, Kiyohara H, Yano I, Colonna M, Sugita M, Matsuzaki G, Yamasaki S, Yoshida H, Hara H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 12 Pages: 2299
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22620-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Trehalose diamide glycolipids augment antigen-specific antibody responses in a Mincle-dependent manner (2021)
  • Author(s): Lynch AT, Motozono C, Foster AJ, Kodar K, Dangerfield EM, Yamasaki S, Wedlock DN, Timmer MSM, Stocker BL.
  • Journal Title: Bioorg Chem. Volume: 110 Pages: 104747～104747
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2021.104747
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cholesteryl glucosides signal through the carbohydrate recognition domain of the macrophage inducible C-type lectin (mincle) (2021)
  • Author(s): Timmer MSM, Teunissen TJ, Kodar K, Foster AJ, Yamasaki S, Stocker BL.
  • Journal Title: Org Biomol Chem. Volume: 19 Pages: 2198～2202
  • DOI: 10.1039/d0ob02342f
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Data-driven approaches for surface materials and beyond (2022)
  • Author(s): Daniel Packwood
  • Organizer: IMI Workshop for the Join Research Projects in Kyushu University: Perspectives on Artificial Intelligence and Machine Learning in Materials Science
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 栄養素結合体の化学コミュニケーション (2021)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 新学術領域研究（研究領域提案型）「化学コミュニケーションのフロンティア」第8回公開シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 自己集合性ワクチンアジュバントの発見 (2021)
  • Author(s): 上杉 志成
  • Organizer: 第94回日本生化学会大会 創薬を志向したケミカルバイオロジー
  • Invited
• [Presentation] Self-Assembling Bioactive Small Molecules (2021)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Pacifichem2021: New Frontier of Chemical Probes Exploring Biology and Medicine
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Identification of Protein Targets of Lactone-Vitamin D3 (2021)
  • Author(s): Motonari Uesugi
  • Organizer: Pacifichem2021: Drug-Discovery Based on Natural Products Chemistry; Isolation, Synthesis, and Biosynthesis
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Kinetics of FcRγ signaling determines distinct cellular responses by altering chromatin status (2021)
  • Author(s): Miyuki Watanabe, Sho Yamasaki
  • Organizer: Cold Spring Harbor Asia Virtual meeting on Immunoreceptor Signalling: from Bench to Bed
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 感染に対する免疫応答と疾患 (2021)
  • Author(s): 山﨑 晶
  • Organizer: 【慶應医学部】第7回新次元開拓セミナー
  • Invited
• [Presentation] Learning from mycobacteria to tackle pandemic (2021)
  • Author(s): 山﨑 晶
  • Organizer: 第16回国際エンドトキシン・自然免疫学会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] スフィンゴ脂質蓄積による疾患と発症機構 (2021)
  • Author(s): 山﨑 晶
  • Organizer: 第94回日本生化学会
  • Invited
• [Presentation] 結核菌糖脂質アナログを活用する選択的T細胞活性化 (2021)
  • Author(s): 山﨑 晶
  • Organizer: 次世代アジュバント研究会
  • Invited
• [Book] Cell-Inspired Materials and Engineering: Machine Learning and Monte Carlo Methods for Surface-Assisted Molecular Self-Assembly (2021)
  • Author(s): Daniel Packwood
  • Total Pages: 19/257
  • Publisher: Springer
• [Remarks] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php
• [Remarks] 大阪大学微生物研究所山崎研究室
  • URL: http://molimm.biken.osaka-u.ac.jp
• [Remarks] 京都大学高等研究院物質-細胞統合システム拠点Packwood研究室
  • URL: http://www.packwood.icems.kyoto-u.ac.jp/
• [Remarks] 京都大学化学研究所倉田研究室
  • URL: https://eels.kuicr.kyoto-u.ac.jp/
• [Remarks] 信州大学バイオメディカル研究所・医学部再生医科学教室
  • URL: https://yshiba425.wixsite.com/regeneration