Creation of repeat binding molecules that specifically modify repeat sequences chemically

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H00924
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 37:Biomolecular chemistry and related fields
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Nakatani Kazuhiko 大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (70237303)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リピート病 / 結合分子 / 化学修飾 / 修復酵素

Outline of Final Research Achievements

The repeat shortening effect we developed was thought to be due to the fixation of the slip-out structure formed during transcription, which affects recognition by DNA repair factors and results in shorter repeat lengths. Inspired by this idea, we aimed to develop "a novel repeat-binding molecule that accelerates the induction of shortening of abnormally elongated (CXG)n repeats." Using the CGG repeat-binding molecule as a model, we synthesized NCD-epoxy with an electrophilically active epoxy group, but it was chemically unstable. On the other hand, by using APOBEC family proteins, which are cytosine deaminases, we found that cytosine on the repeat sequence can be used as a substrate.

Free Research Field

化学生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

脆弱Ｘ症候群、ハンチントン病、筋強直性ジストロフィーなどのリピート病は、ヒトゲノム中のリピート配列の異常伸長や異常挿入を原因とする遺伝性の神経変性疾患であり、リピート伸長抑制による発症抑制等の根治療法や症状緩和等のQOL改善法が待ち望まれている。本研究はこれら不治の疾患に対する治療介入の手法として、リピート結合分子の効果を基礎化学的な側面から検討したものである。今回合成した分子には化学的な安定性と高い化学反応性という相反する性質が求められたため、望む化合物を得ることはできなかったが、より精緻な分子設計により克服することができれば、難治性疾患に悩む多くの方の一助となると考えられる。