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2021 Fiscal Year Annual Research Report

腎糸球体障害における凝固因子・内皮細胞・ポドサイトのクロストーク機構の解明

Research Project

Project/Area Number 19H00968
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

前田 真吾  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (80755546)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内田 和幸  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (10223554)
藤井 渉  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (40708161)
播谷 亮  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (80355172)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2024-03-31
Keywordsポドサイト / 糸球体障害 / 慢性腎臓病 / 凝固因子
Outline of Annual Research Achievements

アドリアマイシンまたはLPSを投与する糸球体障害マウスモデルを作製し、野生型マウスとPAR-2欠損マウスで蛋白尿およびポドサイト障害を評価した。その結果、野生型マウスでは蛋白尿およびポドサイト障害が認められたのに対して、PAR-2欠損マウスではそれらの改善が認められた。さらに慢性糸球体障害モデルである糖尿病性腎症マウスモデルを作製し、野生型とPAR-2欠損マウスで比較した。その結果、慢性糸球体障害モデルにおいても野生型と比較してPAR-2欠損マウスで蛋白尿やポドサイト障害の改善が認められた。腎臓の免疫染色により、PAR-2はポドサイトに高発現していることを確認した。そのためポドサイトに発現するPAR-2が糸球体障害に重要である可能性がある。
PAR-2を活性化するリガンドとして凝固因子VIIaおよびXaがあるが、これらの凝固因子活性を抑えるTFPIと呼ばれる内因性プロテアーゼインヒビターが存在する。上記糸球体障害マウスにおいて、血中および腎臓内のTFPIが顕著に低下していることがわかった。そのため、TFPIの低下により凝固因子活性が亢進し、PAR-2が刺激されることで糸球体障害が進行する可能性が示された。
これを証明するためにポドサイト特異的PAR-2コンディショナルKOマウスおよび血管内皮特異的TFPIコンディショナルKOマウスを作製中である。Podocin-Creマウス、VE-cadherin-Creマウスは既に導入し繁殖が完了している。PAR-2-floxマウスは今年度作製が完了し、現在繁殖およびCreマウスと交配中である。TFPI-floxマウスは残念ながら現段階で作製することができず、現在別のゲノム編集技術を用いて作製を試みている。
また、ヒトの腎臓遺伝子発現データベースを用いた解析により、蛋白尿を呈する患者でPAR-2発現が亢進していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コンディショナルノックアウトマウスの作製費必要なCreマウスおよびPAR-2-floxマウスは既に導入・作製・繁殖済みであるが、TFPI-Floxマウスの作製が想定よりも遅れている。しかし、それ以外の点はおおむね計画通り順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

ポドサイト特異的PAR-2コンディショナルノックアウトマウスを用いて各種糸球体障害モデルを作製し、症状やポドサイト障害をコントロールマウスと比較する。またポドサイトのPAR-2刺激がどのように糸球体障害に影響を与えるのかを細胞レベル、組織レベル、個体レベルでより詳細に解析する。PAR-2の下流シグナルやメカニズムの解析を行う。
マウスモデルだけでなく、イヌの糸球体腎炎やネフローゼ症候群の臨床症例から採取した血液、尿、腎組織を用いてPAR-2、凝固因子、TFPIを評価し、重症度や予後との関連を評価する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 9 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Lapatinib as first-line treatment for muscle-invasive urothelial carcinoma in dogs2022

    • Author(s)
      Maeda Shingo、Sakai Kosei、Kaji Kenjiro、Iio Aki、Nakazawa Maho、Motegi Tomoki、Yonezawa Tomohiro、Momoi Yasuyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 4

    • DOI

      10.1038/s41598-021-04229-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Anti-CCR4 treatment depletes regulatory T cells and leads to clinical activity in a canine model of advanced prostate cancer2022

    • Author(s)
      Maeda Shingo、Motegi Tomoki、Iio Aki、Kaji Kenjiro、Goto-Koshino Yuko、Eto Shotaro、Ikeda Namiko、Nakagawa Takayuki、Nishimura Ryohei、Yonezawa Tomohiro、Momoi Yasuyuki
    • Journal Title

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      Volume: 10 Pages: e003731~e003731

    • DOI

      10.1136/jitc-2021-003731

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Detection of Canine Urothelial Carcinoma Cells in Urine Using 5-Aminolevulinic Acid2022

    • Author(s)
      Kaji Kenjiro、Yonezawa Tomohiro、Momoi Yasuyuki、Maeda Shingo
    • Journal Title

      Animals

      Volume: 12 Pages: 485~485

    • DOI

      10.3390/ani12040485

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rapid visualization of mammary gland tumor lesions of dogs using the enzyme-activated fluorogenic probe; γ-glutamyl hydroxymethyl rhodamine green2022

    • Author(s)
      HIROSE Yui、UCHIDA Mona、TSUBOI Masaya、NAKAGAWA Takayuki、YAGA Leo、MAEDA Shingo、MOMOI Yasuyuki、KURIKI Yugo、KAMIYA Mako、URANO Yasuteru、YONEZAWA Tomohiro
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 84 Pages: 593~599

    • DOI

      10.1292/jvms.22-0003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sorafenib inhibits tumor cell growth and angiogenesis in canine transitional cell carcinoma2022

    • Author(s)
      YOKOTA Shohei、YONEZAWA Tomohiro、MOMOI Yasuyuki、MAEDA Shingo
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1292/jvms.21-0478

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] BRAF<sup>V595E</sup> Mutation Associates CCL17 Expression and Regulatory T Cell Recruitment in Urothelial Carcinoma of Dogs2021

    • Author(s)
      Maeda Shingo、Yoshitake Ryohei、Chambers James K.、Uchida Kazuyuki、Eto Shotaro、Ikeda Namiko、Nakagawa Takayuki、Nishimura Ryohei、Goto-Koshino Yuko、Yonezawa Tomohiro、Momoi Yasuyuki
    • Journal Title

      Veterinary Pathology

      Volume: 58 Pages: 971~980

    • DOI

      10.1177/0300985820967449

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical assessment of testosterone analogues for urethral sphincter mechanism incompetence in ten spayed female dogs2021

    • Author(s)
      NISHI Reo、MOTEGI Tomoki、MAEDA Shingo、TAMAHARA Satoshi、MOMOI Yasuyuki、MATSUKI Naoaki、YONEZAWA Tomohiro
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 274~279

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0515

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] &lt;i&gt;ErbB2&lt;/i&gt; copy number gain is associated with adverse outcome in canine mammary carcinoma2021

    • Author(s)
      SAKAI Kosei、CHAMBERS James Ken、UCHIDA Kazuyuki、NAKAGAWA Takayuki、NISHIMURA Ryohei、YONEZAWA Tomohiro、MAEDA Shingo
    • Journal Title

      Journal of Veterinary Medical Science

      Volume: 83 Pages: 370~377

    • DOI

      10.1292/jvms.20-0483

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Protease-Activated Receptor-2 Is Associated With Adverse Outcomes in Canine Mammary Carcinoma2021

    • Author(s)
      Kaji Kenjiro、Kaji Noriyuki、Hori Masatoshi、Sakai Kosei、Yonezawa Tomohiro、Maeda Shingo
    • Journal Title

      Veterinary Pathology

      Volume: 58 Pages: 53~62

    • DOI

      10.1177/0300985820963087

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human epidermal growth factor receptor 2 is overexpressed in canine prostate carcinoma2021

    • Author(s)
      Sakai K, Shinohara Y, Kaji K, Yonezawa T, Momoi Y, Maeda S
    • Journal Title

      Translational and Regulatory Science

      Volume: 3 Pages: 1-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] DNA methylation landscape of 16 canine somatic tissues by methylation-sensitive restriction enzyme-based next generation sequencing2021

    • Author(s)
      Yamazaki Jumpei、Matsumoto Yuki、Jelinek Jaroslav、Ishizaki Teita、Maeda Shingo、Watanabe Kei、Ishihara Genki、Yamagishi Junya、Takiguchi Mitsuyoshi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 10005

    • DOI

      10.1038/s41598-021-89279-0

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新たな分子標的治療薬 “The Second Era of Molecular Targeted Therapy Has Arrived!!”2022

    • Author(s)
      前田真吾
    • Organizer
      第25回日本獣医がん学会
    • Invited
  • [Presentation] 猫の多発性嚢胞腎における大規模疫学調査と新規遺伝子多型の探索2022

    • Author(s)
      野々垣彩香、茂木朋貴、米澤智洋、桃井康行、前田 真吾
    • Organizer
      第18回 日本獣医内科学アカデミー学術大会(JCVIM 2022)
  • [Presentation] 犬の尿路上皮癌における尿沈渣細胞診の有用性の検討2022

    • Author(s)
      河畠 杏、坪井誠也、茂木朋貴、米澤智洋、桃井康行、前田 真吾
    • Organizer
      第18回 日本獣医内科学アカデミー学術大会(JCVIM 2022)
  • [Presentation] 細菌性尿路感染症における起炎菌の分類および抗菌薬治療に伴う薬剤耐性菌出現頻度の回顧的解析2022

    • Author(s)
      宮澤昌嵩、茂木朋貴、前田真吾、米澤智洋
    • Organizer
      第18回 日本獣医内科学アカデミー学術大会(JCVIM 2022)
  • [Presentation] Density of M2-polarized tumor-associated macrophages is associated with adverse outcome in dogs with solid tumors2022

    • Author(s)
      Shohei Yokota, Tomohiro Yonezawa, Yasuyuki Momoi, Shingo Maeda
    • Organizer
      AiSVIM 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Antitumor effects of lapatinib in canine prostate cancer cell lines2022

    • Author(s)
      Kenjiro Kaji, Yuuri Shinohara, Tomohiro Yonezawa, Yasuyuki Momoi, Shingo Maeda
    • Organizer
      AiSVIM 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膀胱がんと抗体療法 ~ 制御性T細胞を制御する ~2021

    • Author(s)
      前田真吾
    • Organizer
      獣医アトピー・アレルギー・免疫学会 第15回シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] VEGF/CX3CL1経路を介した骨髄由来免疫抑制細胞(MDSC)の腫瘍内浸潤機構の解明2021

    • Author(s)
      横田翔平、米澤智洋、桃井康行、前田真吾
    • Organizer
      日本獣医臨床病理学会2021年次大会
  • [Presentation] 5-アミノレブリン酸を用いたイヌ尿路上皮癌における尿中腫瘍細胞の検出2021

    • Author(s)
      梶 健二朗、岩谷 直、米澤智洋、前田真吾
    • Organizer
      日本獣医臨床病理学会2021年次大会
  • [Presentation] 犬と猫の臨床症例における血漿中ヒドロペルオキシドの増加と疾患の関連2021

    • Author(s)
      西 玲央、前田真吾、米澤智洋、桃井康行
    • Organizer
      日本獣医臨床病理学会2021年次大会
  • [Presentation] 腫瘍性疾患における自然発症動物モデルとして「イヌ」を用いたトランスレーショナルリサーチ2021

    • Author(s)
      前田真吾
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術大会
    • Invited
  • [Remarks] 東京大学 獣医臨床病理学研究室&#8203; (前田個人ページ)&#8203;

    • URL

      https://www.maedalab.com/

URL: 

Published: 2022-12-28  

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