2022 Fiscal Year Final Research Report
Structural biology of active transport and its regulation by P-type ATPases
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19H00975
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 43:Biology at molecular to cellular levels, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
椛島 佳樹 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (00580573)
金井 隆太 東京大学, 定量生命科学研究所, 特任助教 (50598472)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | イオンポンプ / 膜蛋白質 / カルシウムポンプ / ナトリウムポンプ / ATPアーゼ / 強心ステロイド / X線結晶解析 / クライオ電子顕微鏡 |
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| Outline of Final Research Achievements |
We have been aiming at a complete understanding of the mechanism of active ion transport and eventually solving the problem "why the structures of ion pumps have to be so". To this end, we have been applying X-ray crystallography and cryo-electron microscopy to the calcium pump and sodium pump (Na+,K+-ATPase) and have succeeded in extending the structure determination of the calcium pump to 17 reaction intermediates. Also, we could answer a fundamental question "why calcium-binding is absolutely necessary for phosphoryl transfer from ATP". With the sodium pump, we have determined the structure for the E2.2K+-state, and thereby elucidated the mechanism of gating and locking of the extracellular ion pathway. Furthermore, we determined the structures of the sodium pump with seven types of cardiotonic steroids and obtained insights into how to confer tissue specificity to these components.
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| Free Research Field |
構造生物学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
イオンポンプは生体の恒常性の維持に極めて重要な役割を持つ膜蛋白質であり、特にNa+ポンプは高血圧や心不全、癌、神経疾患等に深くかかわる、医学的にも極めて重要な膜蛋白質である。Ca2+ポンプは、そのほとんどすべての中間状態の原子構造が明らかになっている唯一の膜蛋白質である。プロトンから脂質二重膜までを含む、原子構造に基づく蛋白質の理解がここまで進んだ蛋白質は無く、学術的価値は極めて高い。また、Na+ポンプと強心ステロイドとの複合体の構造決定により、これまでよりも強力な或いは組織特異的な薬剤開発への道を開くことにも成功した。これは、医学的にも価値ある成果である。
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