Elucidation of molecular motion and new regulation mechanisms in innate immune sensors

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H00976
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 清水 敏之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30273858)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自然免疫 / TLR / X線結晶解析

Outline of Annual Research Achievements

自然免疫は病原体の感染をいち早く察知し炎症反応を引き起こす一方、後に続く獲得免疫を誘導するという極めて重要な役割を果たす。自然免疫における病原体センサーの一つにToll様受容体がある。TLRファミリーを構成する分子のうち，TLR7とTLR8 (TLR7/8) は相同性が高く，いずれもssRNAを認識し，機能的に類似している．TLR7/8は様々なウィルス感染や細菌感染に関わっており，活性化すると炎症性サイトカインやインターフェロンの産生を促して抗ウィルス反応や炎症応答を引き起こす。さらにTLR7/8は低分子干渉RNAや死細胞由来のRNAを認識することも示されており，自己免疫疾患との関連が指摘されている。TLR7およびTLR8はウイルスや死細胞に由来するRNAを認識して自然免疫反応をひき起こす。このためTLR7/8を活性化する化合物（アゴニスト）と同様に阻害する化合物の開発も望ま
れている．
すでに我々は，TLR7阻害剤とTLR7との複合体構造解析を通して阻害機構を明らかにしてきた。弱い阻害活性を示す化合物は活性型と不活性型の平衡状態にあり、結果として不活性を示すことがわかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TLR7阻害剤とTLR7との複合体構造解析を通して阻害機構を明らかにしてきた。弱い阻害活性を示す化合物は活性型と不活性型の平衡状態にあり、結果として不活性を示すことがわかった。

Strategy for Future Research Activity

TLRの全長構造の解析に向けて電子顕微鏡による単粒子解析を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Structural analysis reveals TLR7 dynamics underlying antagonism (2020)
  • Author(s): Tojo S, Zhang Z, Matsui H, Tahara M, Ikeguchi M, Kochi M, Kamada M, Shigematsu H, Tsutsumi A, Adachi N, Shibata T, Yamamoto M, Kikkawa M, Senda T, Isobe Y, Ohto U and Shimizu T
  • Journal Title: Nature commun. Volume: 11 Pages: 5204, 5204
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19025-z
  • Peer Reviewed / Open Access