2021 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular motion and new regulation mechanisms in innate immune sensors
| Project/Area Number |
19H00976
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
清水 敏之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30273858)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 自然免疫 / Toll様受容体 / クライオ電子顕微鏡 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
自然免疫は病原体の感染をいち早く察知して炎症反応を引き起こすことに加え、後に続く獲得免疫を誘導するという極めて重要な役割を果たす。自然免疫を誘導する病原体センサーとしては、膜結合型のToll様受容体 (TLR；Toll-like receptor)がその代表例である。TLRは病原体に特徴的な微生物モチーフを危険シグナルとして認識するパターン認識受容体ファミリーであり、生体防御において重要である。一方でその過剰応答は自己免疫疾患などの疾患原因にもなり、TLRの理解は非常に重要である。
病原体や死細胞に由来する核酸を認識する核酸認識TLR (TLR3, 7-9)は自己の核酸にも応答して炎症を惹起してしまう。細胞は自己成分に対する過剰な免疫応答を防ぐため、核酸認識TLRをリソソームという細胞内小胞に局在させ、加えて小胞内の物質環境を精密かつ厳密に制御することで核酸認識TLRの過剰応答を抑制すると考えられている。さらにリソソーム内において核酸の適切なプロセシングが起こることでも核酸認識TLRの応答は制御されている。しかし、その詳細なメカニズムに関しては未だ不明な点が多い。
UNC93B1は小胞体膜上に存在する複数回膜貫通型の膜タンパク質であり、線虫の運動統御タンパク質 unc-93 の哺乳類ホモログとして同定された分子である。UNC93B1は核酸認識TLRと小胞体膜において結合し、TLRの正常なフォールディングや安定性に重要な役割を果たす。その後、UNC93B1はTLRをリガンド認識の場であるエンドリソソームへと輸送し、TLRがリガンドを結合することでシグナルは惹起される。我々は最近、TLR3およびTLR7とUNC93B1の複合体構造解析に成功してその複合体構造を明らかにした。また、アゴニスト／アンタゴニスト両方の活性を示すリガンドとの構造解析を行いその機構を考察した。
|
| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
|
