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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Relationship between architecture and function of intraciliary protein trafficking complex: molecular basis for ciliopathies

Research Project

Project/Area Number 19H00980
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

中山 和久  京都大学, 薬学研究科, 教授 (40192679)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 申 惠媛  京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10345598)
加藤 洋平  京都大学, 薬学研究科, 講師 (90568172)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2024-03-31
Keywords繊毛 / タンパク質複合体 / タンパク質輸送 / 繊毛病
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、 繊毛内タンパク質輸送装置(IFT装置)を構成するIFT-A複合体、IFT-B複合体、BBSome複合体、およびモータータンパク質のダイニン2複合体の機能解析、繊毛膜局在型ホスホイノシチド5-ホスファターゼであるINPP5Eの局在解析、およびこれらのタンパク質の繊毛病での突然変異に起因する分子レベルでの異常と細胞レベルでの異常の因果関係を明らかにすることによって、繊毛病の分子基盤の解明を目指して研究を行った。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度は以下のことを明らかにした。特に、繊毛病原因遺伝子の変異と細胞レベルでの異常の関連に関する論文を3報発表できていることから、当初の計画以上に進展していると考える。
(1)INPP5Eが低分子量GTPaseのARL13BとARL3の調節下で、どのようにしてトランジションゾーンを超えて繊毛膜に局在するようになり、そして繊毛膜に保持されるのかの機構を解明した(INPP5E, ARL13B, ARL3はいずれも繊毛病ジュベール症候群で変異していることが知られている)。
(2)骨格形成異常を伴う繊毛病(SRTDなど)で変異していることが知られている繊毛内逆行輸送を媒介するIFT-A複合体のサブユニットIFT144、および繊毛内逆行輸送のモーターであるダイニン2複合体のサブユニットDYNC2LI1に関して、これらの変異に起因する分子レベルでの異常と、細胞レベルでの繊毛内タンパク質輸送の異常の関連を解明した。
(3)網膜変性、多指症、嚢胞腎、病的肥満などを伴う繊毛病バルデー・ビードル症候群(BBS)に関連して、繊毛内順行輸送を媒介するIFT-B複合体のサブユニットであるIFT27/BBS19およびIFT74/BBS22の変異に起因する分子レベルでの異常と細胞レベルでの繊毛内タンパク質輸送の異常の関連を明らかにすることができた。
(4)繊毛先端でのIFT装置の順行輸送から逆行輸送への方向転換を調節するキナーゼICK/CILKをリン酸化する別のキナーゼCCRK/CDK20による方向転換の調節機構を明らかにすることができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、IFT装置を構成するIFT-A複合体、IFT-B複合体、BBSome複合体、およびモータータンパク質のダイニン2複合体を構成するサブユニットの突然変異に起因する繊毛病の分子レベルでの異常と細胞レベルでの異常をつなぐメカニズムの解明を目指す。
(1) BBSome複合体はBBSの原因遺伝子によってコードされる8サブユニットからなる。しかし、BBSはBBSomeのサブユニット以外の遺伝子の変異によっても起こる。これらの非BBSomeタンパク質が、BBSomeの機能に対してどのような影響を及ぼすのか、あるいはBBSomeによってその機能がどのような影響を受けるのかについて、分子レベルと細胞レベルでの解明を目指す。
(2)IFT-A複合体やダイニン2複合体のサブユニットの変異は、骨格系の発生異常をともなう短肋骨胸郭異形成症(SRTD)などの繊毛病を引き起こす。しかし、これらの変異がなぜ骨格形成の異常を引き起こすのかの因果関係は不明である。そこで、まずは骨格形成にとって重要なヘッジホッグシグナル伝達経路に関わるどのような段階がSRTDなどで見られる変異によって影響を受けるのかの解明を目指す。
(3)間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化にはヘッジホッグシグナル伝達が重要な役割を果たすことが知られている。まず、分化研究で繁用されている間葉系幹細胞株C3H10T1/2から骨芽細胞への分化系を確立する。そして、上記のIFT-A複合体やダイニン2複合体のサブユニットの変異が、ヘッジホッグシグナル伝達を介して骨芽細胞への分化に対してどのような影響を及ぼすのかの解明を目指す。

  • Research Products

    (18 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 4 results)

  • [Journal Article] Combinations of deletion and missense variations of the dynein-2 DYNC2LI1 subunit found in skeletal ciliopathies cause ciliary defects2022

    • Author(s)
      Qiu Hantian、Tsurumi Yuta、Katoh Yohei、Nakayama Kazuhisa
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 31

    • DOI

      10.1038/s41598-021-03950-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Impaired cooperation between IFT74/BBS22?IFT81 and IFT25?IFT27/BBS19 causes Bardet-Biedl syndrome2022

    • Author(s)
      Zhou Zhuang、Qiu Hantian、Castro-Araya Roiner-Francisco、Takei Ryota、Nakayama Kazuhisa、Katoh Yohei
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 31 Pages: ddab354

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab354

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular basis of ciliary defects caused by compound heterozygous <i>IFT144</i>/<i>WDR19</i> mutations found in cranioectodermal dysplasia2021

    • Author(s)
      Ishida Yamato、Kobayashi Takuya、Chiba Shuhei、Katoh Yohei、Nakayama Kazuhisa
    • Journal Title

      Human Molecular Genetics

      Volume: 30 Pages: 213~225

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab034

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ARL3 and ARL13B GTPases participate in distinct steps of INPP5E targeting to the ciliary membrane2021

    • Author(s)
      Fujisawa Sayaka、Qiu Hantian、Nozaki Shohei、Chiba Shuhei、Katoh Yohei、Nakayama Kazuhisa
    • Journal Title

      Biology Open

      Volume: 10 Pages: bio058843

    • DOI

      10.1242/bio.058843

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CCRK/CDK20 regulates ciliary retrograde protein trafficking via interacting with BROMI/TBC1D322021

    • Author(s)
      Noguchi Tatsuro、Nakamura Kentaro、Satoda Yuuki、Katoh Yohei、Nakayama Kazuhisa
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 16 Pages: e0258497

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0258497

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The interaction of ATP11C-b with ezrin contributes to its polarized localization2021

    • Author(s)
      Inoue Hiroki、Takatsu Hiroyuki、Hamamoto Asuka、Takayama Masahiro、Nakabuchi Riki、Muranaka Yumeka、Yagi Tsukasa、Nakayama Kazuhisa、Shin Hye-Won
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 134 Pages: jcs258523

    • DOI

      10.1242/jcs.258523

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] PIホスファターゼINPP5Eの繊毛膜局在におけるARL13BとARL3の役割2021

    • Author(s)
      藤澤さやか、邱 瀚田、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第67回日本生化学会近畿支部例会
  • [Presentation] 「Furin」から「膜交通」を経て「繊毛内タンパク質輸送」の研究へ:低分子量GTPaseによるナビゲーション2021

    • Author(s)
      中山和久
    • Organizer
      第73回日本細胞生物学会大会
    • Invited
  • [Presentation] CCRK/CDK20とBROMI/TBC1D32との相互作用による繊毛内タンパク質輸送の調節2021

    • Author(s)
      里田裕紀、野口達郎、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第73回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] IFT144/WDR19の複合ヘテロ接合性変異に起因する繊毛病の分子基盤2021

    • Author(s)
      石田大和、古林拓也、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第73回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] IFT-B繊毛内タンパク質輸送複合体のサブユニットの変異に起因する繊毛病バルデー・ビードル症候群(BBS)発症の分子基盤2021

    • Author(s)
      周 壮、邱 瀚田、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第73回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] 繊毛内タンパク質輸送調節におけるCCRK/CDK20とBROMI/TBC1D32の役割2021

    • Author(s)
      里田裕紀、野口達郎、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第20回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2021
  • [Presentation] IFT-A複合体サブユニットIFT144の複合ヘテロ接合性変異に起因する繊毛病の分子基盤2021

    • Author(s)
      石田大和、古林拓也、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第20回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2021
  • [Presentation] ダイニン2 複合体中間軽鎖DYNC2LI1 の繊毛病変異に起因する繊毛内タンパク質輸送の異常の分子基盤2021

    • Author(s)
      邱 瀚田、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部大会
  • [Presentation] DYNC2LI1の変異に起因する繊毛病の分子基盤2021

    • Author(s)
      邱 瀚田、鶴見 侑大、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
  • [Presentation] 繊毛形成と繊毛内タンパク質輸送の分子基盤2021

    • Author(s)
      中山和久、加藤洋平、千葉秀平
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] 超解像イメージングを駆使した一次繊毛トランジション・ゾーンの構築様式の解析2021

    • Author(s)
      千葉秀平、加藤洋平、中山和久
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 繊毛内タンパク質輸送装置と繊毛病発症の分子基盤2021

    • Author(s)
      加藤洋平、周 壮、中山和久
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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