2020 Fiscal Year Annual Research Report
硫酸基転移酵素SULT2B1bの発現制御機構と生体機能の統合的理解
| Project/Area Number |
19H00983
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 遺伝子発現 / 生理活性脂質 / 生体機能 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は最近、SULT2B1bによって生成されるコレステロール硫酸（CS）が、免疫細胞の遊走や活性化に重要なRac活性化因子であるDOCK2の触媒ドメインに会合し、その機能を阻害することを見出した。本研究では、SULT2B1bの遺伝子発現制御機構を解明し、その発現を個体レベルでモニターできるレポーターマウスを開発すると共に、妊娠時の胎盤や子宮、がん組織等を対象に、SULT2B1bを介したCS産生の免疫回避における機能的重要性を実証することを目的に、本年度は以下の成果を挙げた。
・Single cell RNAseqを用いて、SULT2B1bを発現する胎盤細胞を特定すると共に、その遺伝子発現を解析した。また、SULT2B1bの発現を個体レベルでモニターできるノックインマウスを複数系統作製し、マウス妊娠過程におけるSULT2B1b陽性細胞の可視化に成功した。
・大腸がん、前立腺がん、腎臓がんのヒト臨床サンプルを用いて、CSの産生を比較解析した。
・SULT2B1bの発現を欠くがん細胞株に、SULT2B1bを強制発現した細胞株を複数系統樹立し1) syngeneic マウスに移植した場合、 腫瘍の増大が早いこと、2) 免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すこと、3) 人工的なネオ抗原を発現させ、マウスに移植し、それを認識するCD4+ T細胞を移入した場合、T細胞移入に抵抗性を示すことを実証した。
・6,900,000化合物を対象に、SULT2B1bを標的としたインシリコスクリーニングを実施し、442個の候補化合物に関してウエットスクリーニングを行い、最終的に有望な化合物を２つ同定した。うち１つの化合物は、マウスに投与することで、免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すCS産生がん細胞株を感受性に変える効果があった。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SULT2B1bの遺伝子発現に関しても、CSの機能に関しても、重要な知見が得られており、順調に進展していると言える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
妊娠免疫に関しては、CSの機能的重要性に焦点を絞り、研究を進める。一方、がん免疫におけるCSの重要性は実証できたので、治療応用を見据え、CS産生阻害剤の開発に注力する。
|
Research Products
(5 results)
-
[Journal Article] Target inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound.2021
Author(s)
Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y
-
Journal Title
J. Allergy Clin. Immunol.
Volume: 148
Pages: 633-638
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation.2021
Author(s)
Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T. Ohba M, Ichiki T, Iwamoto S, Uzawa H, Kitajima K, Meno C, Nakamura E, Tada N, Fukui Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Nakao M, Yokomizo T.
-
Journal Title
Cell. Mol. Immunol.
Volume: 18
Pages: 1437-1449
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] A conserved PI(4,5)P2-binding domain is critical for immune regulatory function of DOCK8.2021
Author(s)
Sakurai T, Kukimoto-Niino M, Kunimura K, Yamane N, Sakata D, Aihara R, Yasuda T, Yokoyama S, Shirouzu M, Fukui Y, Uruno T.
-
Journal Title
Life Sci. Alliance
Volume: 4
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
