2021 Fiscal Year Annual Research Report
硫酸基転移酵素SULT2B1bの発現制御機構と生体機能の統合的理解
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19H00983
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 遺伝子発現 / 生理活性脂質 / 生体機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SULT2B1bによって生成されるコレステロール硫酸（CS）が、免疫細胞の遊走や活性化に重要なRac活性化因子であるDOCK2の触媒ドメインに会合し、その機能を阻害することを見出した。本研究では、妊娠時の胎盤や子宮、がん組織等を対象に、SULT2B1bを介したCS産生の免疫回避における機能的重要性を実証することを目的とし、本年度は以下の成果を挙げた。
1) 胎盤における遺伝子発現をSingle cell RNAseqを用いて解析し、SULT2B1bが合胞体栄養膜細胞で選択的に発現している知見を得た。そこで、その機能解析に向けて、CRISPR/CAS9のシステムを用いて、I-Ab/OVA抗原を合胞体栄養膜細胞に異所性に発現する遺伝子改変マウスを作成した。
2) 大腸がんのヒト臨床サンプルを用いて、CSの産生とCD8+ T細胞の浸潤が逆相関することを見出した。
3) SULT2B1bの発現を欠くがん細胞株に、SULT2B1bを強制発現した細胞株を複数系統樹立し、A) syngeneic マウスに移植した場合、 腫瘍の増大が早いこと、B) 免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すこと、C) 人工的なネオ抗原を発現させ、マウスに移植し、それを認識するCD4+ T細胞を移入した場合、T細胞移入に抵抗性を示すことを実証した。また逆に、D) SULT2B1bを発現するがん細胞株において、SULT2B1bの発現をノックアウトすることで、腫瘍免疫が活性化することを示した。
4) 6,900,000化合物を対象に、SULT2B1bを標的としたインシリコスクリーニングとウエットスクリーニングを行い、最終的に有望な化合物を２つ同定した。うち１つの化合物は、マウスに投与することで、免疫チェックポイント阻害に抵抗性を示すCS産生がん細胞株を感受性に変える効果を有しており、その構造最適化を進めた。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Cancer-derived cholesterol sulfate is a key mediator to prevent tumor infiltration by effector T cells.2022
Author(s)
Tatsuguchi T, Uruo T, Sugiura Y, Sakata D, Izumi Y, Sakurai T, Hattori Y, Oki E, Kubota N, Nishimoto K, Oyama M, Kunimura K, Ohki T, Bamba T, Tahara H, Sakamoto M, Nakamura M, Suematsu M, Fukui Y
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Journal Title
Int. Immunol.
Volume: ー
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pharmacological intervention of cholesterol sulfate-mediated T cell exclusion promotes antitumor immunity2022
Author(s)
Takaaki Tatsuguchi, Takehito Uruno, Yuki Sugiura, Kounosuke Oisaki, Daisuke Takaya, Daiji Sakata, Yoshihiro Izumi, Takaya Togo, Yuko Hattori, Kazufumi Kunimura, Testuya Sakurai, Teruki Honma, Takeshi Bamba, Masafumi Nakamura, Motomu Kanai, Makoto Suematsu, Yoshinori Fukui
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: -
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Target inhibition of EPAS1-driven IL-31 production by a small-molecule compound.2021
Author(s)
Kamikaseda Y, Uruno T, Kunimura K, Harada A, Saiki K, Oisaki K, Sakata D, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Kanai M, Nakamura S, Ohkawa Y, Furue M, Fukui Y
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Journal Title
J. Allergy Clin. Immunol.
Volume: 148
Pages: 633-638
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation.2021
Author(s)
Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T. Ohba M, Ichiki T, Iwamoto S, Uzawa H, Kitajima K, Meno C, Nakamura E, Tada N, Fukui Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Nakao M, Yokomizo T.
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Journal Title
Cell. Mol. Immunol.
Volume: 18
Pages: 1437-1449
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A conserved PI(4,5)P2-binding domain is critical for immune regulatory function of DOCK8.2021
Author(s)
Sakurai T, Kukimoto-Niino M, Kunimura K, Yamane N, Sakata D, Aihara R, Yasuda T, Yokoyama S, Shirouzu M, Fukui Y, Uruno T.
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Journal Title
Life Sci. Alliance
Volume: 4
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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