2021 Fiscal Year Annual Research Report
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19H00997
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
田中 啓二 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 理事長 (10108871)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | プロテアソーム / ユビキチン / 細胞内タンパク質分解 / 液―液相分離 / 神経変性疾患 / 遺伝学的解析 / ストレス応答 / ATP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロテアソームの細胞生理学研究として研究代表者らは、（1）プロテアソームの機能減弱マウスを作出して病理学的解析を行うと共に （2）プロテアソームの環境ストレス応答に関する研究を推進してきた。（1）については、プロテアソーム機能減弱マウスとして、プロテアソーム構成サブユニットpsmd12の異なる部位に変異をもつ３種類のヘテロ変異マウスを系統化することに成功した。これらの変異マウスのうち、最も欠失領域が大きい系統について、理研マウスクリニックにて生化学的解析、行動解析を実施したところ、肝機能低下、栄養不良、頭部形態異常、白血球数増加、動き出し遅延、文脈依存学習記憶の異常が有意に検出された。（2）の研究として研究代表者らは、高浸透圧ストレス刺激によりプロテアソームが核内に液滴を形成し核内タンパク質の品質管理に関与すること、K48連結型ユビキチン鎖とシャトル分子RAD23Bがプロテアソームの液－液相分離を駆動することを見出した。さらにATPレベル低下によって形成するプロテアソーム液滴について解析を進めた結果、ATP低下によってユビキチン化プロテオームが大規模にリモデリングされること、種々の複合体由来オーファンタンパク質がユビキチン化されRAD23Bを介して液－液相分離することが明らかとなった。このATPストレス応答性液滴は、ATPレベルが回復すると速やかに消失する可逆的な現象であった。即ち、本液滴の機能はユビキチン化タンパク質の迅速かつ一過的な隔離であることが推定された。また、興味深いことに、ATPレベル低下が長時間続くとユビキチン化タンパク質が不溶化したため、相分離が凝集体形成に関与することが示唆された。これらの結果は、神経変性疾患における異常タンパク質の液－液相分離による凝集性形成及び封入体形成の機序解明に大きなヒントを与える画期的な発見と考えられる。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] TRIP12 promotes small molecule-induced degradation of BRD4 through K29/K48 branched ubiquitin chains.2021
Author(s)
Kaiho-Soma, A., Akizuki, Y., Igarashi, K., Endo, A., Shoda, T., Kawase, Y., Demizu, Y.,Naito, M., Saeki, Y., Tanaka, K., and Ohtake, F.
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Journal Title
Mol Cell
Volume: 81
Pages: 1411-1424.e7.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mammalian BCAS3 and C16orf70 associate with the autophagosome formation site in response to selective and non-selective autophagy2021
Author(s)
Kojima, K., Yamano, K., Kosako, H., Imai, K., Kikuchi, R., Tanaka, K., and Matsuda, M.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 17
Pages: 2011-2036
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Loss of peptide:N-glycanase causes proteasome dysfunction through a sugar-recognizing ubiquitin ligase.2021
Author(s)
Yoshida, Y. *, Asahina M., Murakami, A., Kawawaki, J., Yoshida, M., Fujinawa, R., Iwai, K., Tozawa, R., Matsuda, N., Tanaka, K. *, and Suzuki, T. * (*Corresponding authors)
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA.
Volume: 118
Pages: e2102902118.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Unfolding is the driving force for mitochondrial import and degradation of the Parkinson's disease-related protein DJ-12021
Author(s)
Motono C, Hirokawa T, Tashiro S, Caaveiro JMM, Tsumoto K, Yamano K, Tanaka K, Matsuda N. Queliconi BB, Kojima W, Kimura M, Imai K, Udagawa C
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Journal Title
J Cell Sci.
Volume: 134
Pages: jcs258653.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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