2019 Fiscal Year Annual Research Report
高分子間相互作用を制御する合成機能分子を論理的・効率的に創出する方法論の確立
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19H01014
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (20507173)
小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 副研究部門長 (30271670)
藤原 広一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40837853)
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シクロプロパン / 三次元多様性 / 高分子間相互作用 / ペプチドミメティクス / 環状ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
創薬においてランダムスクリーニングが汎用されている現状に鑑みると、標的分子に選択的に結合する化合物を偶然に依存することなく論理的に創出する方法論の確立は、アカデミアとしての化学系薬学が取り組むべき最重要課題である。
本研究の目的は、独自に考案したシクロプロパンの構造特性に基づく三次元多様性を鍵概念とする論理的分子設計を、タンパク質間相互作用（PPI）等の高分子間相互作用の制御へと展開することが可能であることを実証し、高分子間相互作用を制御する合成医薬創出の論理的方法論を提示することにある。また、有機合成化学に裏付けられた独自の分子設計戦略が、本研究の独創性に優れる利点である。
具体的には、1. PPIを制御できる汎用性αヘリックスミメティクスの創出、2. 高分子間相互作用制御能を有する環状ペプチドの欠点である細胞膜透過性の配座制御に基づく改善、3. 標的高親和性環状ペプチドを効率的に同定可能な革新的方法論であるRaPIDライブラリーへの三次元多様性導入によるさらなる高機能化、4. ネガマイシンをリードとする三次元多様型配座制御に基づく高活性リードスルー活性分子創出、5. シクロプロパンヌクレオシドを活用する高機能核酸の創出に取り組む。これらの課題の遂行を通して本分子設計の有用性の実証し、広範な標的分子を対象とする論理的創薬方法論を提示する。
本研究遂行を通して、偶然性に依存することのない創薬科学の発展に寄与することを目指す。既に、1-5の研究課題のそれぞれにおいて、下記進捗状況に記したような成果を得ている。特に、4. ネガマイシン関連研究での成果については、特許出願準備が完了している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 汎用性αヘリックスミメティクスの創出：スピロシクロプロパン骨格scaffold IIを設計し、その基本的合成法を確立した。さらに、制癌標的である p53/MDM2阻害剤へと展開し、20種類のミメティクスを合成した。評価の結果、p53/MDM2を明確に阻害するリード化合物を見出した。
2. 細胞膜透過性PPI制御環状ペプチドの創出：三次元的多様性を備えた一連のシクロプロパンアミノ酸 (CPA) をとしてcisNfCfを導入した環状ペプチドが、極めて高い細胞膜透過性を有するという初期的な知見を得た。は、8種類のcisCfNf導入環状ペプチドを合成し）、caco2細胞系での膜透過性を検証した結果、顕著な透過性を有する環状ペプチドを同定した。
3. 三次元多様型RaPIDシステムの構築と応用： RaPIDライブラリーに、シクロプロパンアミノ酸ユニット（CPU 8）を組み込むことによって三次元的多様性を付与ことを目的に、三次元多様性を備えた新規シクロプロパンアミノ酸（CPU1-4, ent-CPA1-4）を合成し、RaPIDシステムにより新規環状ペプチドライブラリー構築した。
4. リードスルー誘起分子の創出：ネガマイシン（NM）はナンセンス変異挿入終始コドンを読み飛ばすリードスルー活性を有することに着目し、８種の立体異性体からなる三次元多様性を備えるシクロプロパンユニットを設計・合成後、3-エピデオキシNM構造にユニットを導入し、リード化合物の同定に成功した。
5. シクロプロパンヌクレオシド核酸の創出：新規光学活性シクロプロパンヌクレオシド (CPN1-4) を設計し、Pd触媒によるC-H活性化を鍵段階とする合成法を既に開発した。さらに、CPN1及び2を大量合成（各300 mg程度）した。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の通り、基本的には当初の計画に基づき研究を推進する。
1. 汎用性αヘリックスミメティクスの創出：既に確立した合成法に基づき、1) 制癌標的であるBcl-2ファミリータンパク質を標的とするミメティクスを１６種程度合成し、2)三次元構造を計算化学・NMRによって解析し、3) in vitro系で評価する。
2. 細胞膜透過性PPI制御環状ペプチドの創出： cisNfCfを導入した環状ペプチドが高い細胞膜透過性を有するという知見に基づき、1) 制癌標的であるSTAT3阻害剤として、cisCfNf導入環状ペプチドを１０種程度合成し）、2) caco2細胞系での膜透過性とin vitroでのSTAT3阻害活性を検証する。3. 三次元多様型RaPIDシステムの構築と応用： 構築したシクロプロパンアミノ酸（CPU1-4, ent-CPA1-4）導入RaPIDシステム環状ペプチドライブラリーを用い、co-factor phosphoglycerate mutase(Ce-iPGM) に対する阻害活性をモデルとして、有用性を検証する。
4. リードスルー誘起分子の創出：ネガマイシン（NM）はナンセンス変異挿入終始コドンを読み飛ばすリードスルー活性を有する。昨年度８種のシクロプロパンユニットを導入した 3-エピデオキシNM誘導体から、リードを見出した。シクロプロパン歪みに基づく更なる配座制限を施し、一層の高活性化を図る。
5. シクロプロパンヌクレオシド核酸の創出：三次元構造を異にする従来にない光学活性シクロプロパンヌクレオシド (CPN1-4) を設計し、合成法を既に開発し、CPN1-4を大量合成した。CPN1-4を部位特異的に導入した核酸オリゴマーを合成後、2本鎖形成能などの基本的な核酸としての性質を検討する。さらにホモポリマーを合成し、その機能の検証する。
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[Journal Article] Discovery of [1,2,4]Triazolo[1,5a]pyridine Derivatives as Potent and Orally Bioavailable RORt Inverse Agonists.2020
Author(s)
2.R. Nakajima, H. Oono, S. Sugiyama, Y. Matsueda, T. Ida, S. Kakuda, J. Hirata, A. Baba, A. Makino, R. Matsuyama, R. D. White, R. Wurz, Y. Shin, X. Min, A. G.-Perez, Z. Wang, A. Symons, S. K. Singh, S. R. Mothe, S. Belyakov, A. Chakrabarti, S. Shuto,
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 11
Pages: 528-534
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design and Synthesis of Benzene Congeners of Resolvin E2, an Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents.2020
Author(s)
3.Y. Murakami, H. Fukuda, R. Muromoto, K. Hirashima, K. Ishimura, K. Fujiwara, J. Ishihara, T. Matsuda, M. Watanabe, S. Shuto,
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 11
Pages: 479-484
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Development of a Highly Potent Analogue and a Long-Acting Analogue of Oxytocin for the Treatment of Social Impairment-Like Behaviors.2019
Author(s)
W. Ichinose, S. M. Cherepanov, A. A. Shabalova, S. Yokoyama, T. Yuhi, H. Yamaguchi, A. Watanabe, Y. Yamamoto, H. Okamoto, S. Horike, J. Terakawa T. Daikoku, M. Watanabe, N. Mano, H. Higashida,* S. Shuto,
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 62
Pages: 3297-3310
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] H. Abe, Covalent inhibitor for glutathione S-transferase Pi (GSTP(1-1)) in human cells.2019
Author(s)
Y. Shishido, F. Tomoike, K. Kuwata, H. Fujikawa, Y. Sekido, Y. Murakami-Tonami, T. Kameda, N. Abe, Y. Kimura, S. Shuto.
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Journal Title
ChemBioChem
Volume: 20
Pages: 900-905
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Resolvin E3 attenuates allergic airway inflammation via the interleukin-23/interleukin-17A pathway2019
Author(s)
M. Sato, H. Aoki-Saito, H. Fukuda, H. Ikeda, Y. Koga, M. Yatomi, H. Tsurumaki, T. Maeno, T. Saito, T. Nakakura, T. Mori, M. Yanagawa, M. Abe, Y. Sako, K. Dobashi, T. Ishizuka, M. Yamada, S. Shuto, T. Hisada,
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Journal Title
FASEB J
Volume: 33
Pages: 12750-12759
DOI
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