2021 Fiscal Year Annual Research Report
高分子間相互作用を制御する合成機能分子を論理的・効率的に創出する方法論の確立
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19H01014
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (70241346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡邉 瑞貴 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20507173)
小松 康雄 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 研究部門長 (30271670)
藤原 広一 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40837853)
後藤 佑樹 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (70570604)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シクロプロパン / 三次元多様性 / 高分子間相互作用 / ペプチドミメティクス / 環状ペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
創薬においてランダムスクリーニングが汎用されている現在、標的分子に選択的に結合する化合物を偶然に依存することなく論理的に創出する方法論の確立は、アカデミアとしての化学系薬学が取り組むべき最重要課題である。このような現状に鑑み、本研究は、独自に考案したシクロプロパンの構造特性に基づく三次元多様性を鍵概念とする論理的分子設計を、タンパク質間相互作用（PPI）等の高分子間相互作用の制御へと展開することが可能であることを実証し、高分子間相互作用を制御する合成医薬創出の論理的方法論を提示すること目的とする。また、有機合成化学に裏付けられた独自の分子設計戦略が、本研究の独創性に優れる利点である。
本年度の主な実績は以下の通りである。課題1. 汎用性αヘリックスミメティクスの創出研究においては、精密な配座制御を施した独自のスピロシクロプロパン骨格scaffold II に基づき、制癌標的であるBcl-2ファミリータンパク質を標的とするミメティクスを設計・合成した。課題2. 細胞膜透過性PPI制御環状ペプチドの創出研究においては、制癌標的であるSTAT3阻害剤の獲得を目指して、膜透過ユニットcisNfCfを導入した環状ペプチドを種々合成し、膜透過性を確認するとともに、STAT3阻害活性の初期的評価を実施した。課題3. 三次元多様型RaPIDシステムの構築と応用に関する研究においては、ホスホグリセリン酸異性化酵素に対する強力な阻害剤を見出した。課題 4. ネガマイシン（NM）をプロトタイプとするリードスルー誘起分子の創出研究においては、シクロプロパンユニットを導入した 3-エピデオキシNM誘導体を種々合成し、リードスルー誘起活性を評価した。課題 5. シクロプロパンを配座制御素子とする新規機能性核酸の創出研究においては、シクロプロパンヌクレオシドを大量合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1. 汎用性ヘリックスミメティクスの創出：先に、スピロシクロプロパン骨格scaffold IIを設計し、その基本的合成法を確立した。今年度は、本scaffold IIに基づき、有力な制癌標的であるBcl-2ファミリータンパク質を標的とするミメティクスを設計し、１６種を合成した。
2. 細胞膜透過性PPI制御環状ペプチドの創出：シクロプロパンアミノ酸 (CPA) をとしてcisNfCfを導入した環状ペプチドが、極めて高い細胞膜透過性を有するという独自の知見に基づき、有力な制癌標的であるSTAT3に対する阻害剤の創出を目論んだ。即ち、既知のSTAT3阻害剤の構造情報に基づき、cisCfNf導入した環状ペプチドを種々設計・合成した。人工膜PMPAでの膜透過性を検証した結果、顕著な透過性を有する環状ペプチドを同定した。現在STAT3阻害活性を検証している。
3. 三次元多様型RaPIDシステムの構築と応用：三次元多様性を備えた新規シクロプロパンアミノ酸（CPU1;4, ent-CPA1;4）を合成し、RaPIDシステムにより新規環状ペプチドライブラリー構築した。ホスホグリセロリン酸異性化酵素を標的とするスクリーニングを実施した結果、nMレベルの阻害活性を有する新規環状ペプチドを見出した。
4. ネガマイシンをプロトタイプとするリードスルー誘起分子の創出：ネガマイシン（NM）がナンセンス変異挿入終始コドンを読み飛ばすリードスルー活性を有することに着目し、リードである3-エピデオキシNM構造にシクロプロパンユニットを導入した配座制御類縁体を種々合成した。現在、リードスルー活性を評価中である。
5. シクロプロパンヌクレオシド核酸の創出：前年度大量合成した新規光学活性シクロプロパンヌクレオシドを組み込んだオリゴヌクレオチドを合成した。しかしながら、期待した二本鎖安定化効果は確認できなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述にように、概ね順調に進展しているので、当初の計画に沿って、それぞれの課題の進捗を図る。
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[Journal Article] Resolvin E3 ameliorates insulin resistance via the phosphatidylinositol‐3‐kinase/Akt signaling pathway in adipocytesive2022
Author(s)
281.T. Shimizu, T. Saito, H. Aoki-Saito, H. Ikeda, T. Nakakura, H.to Fukuda, S.yota Arai, K.ouichi Fujiwara, Y.asuyo Nakajima, K. Horiguchi, S. Yamada, E. Ishida, T. Hisada, S. Shuto, M. Yamada
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Journal Title
FASEB J.
Volume: 36
Pages: e22188
Peer Reviewed
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[Journal Article] ynthesis of GABA Analogues Conformationally Restricted by Bicyclo[3.1.0]hexane/hexene or [4.1.0]heptane/heptene backbones as Potent Betaine/GABA Transporter (BGT1) Inhibitor.2022
Author(s)
6.S. Wang, G. Georg, M. Ishikawa, T. Ohwada, S. Shuto, T. Suzuk283.K. Mitsui, M. E. K. Lie, N. Saito, K. Fujiwara1 M. Watanabe, P. Wellendorph, S. Shuto
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Journal Title
Org. Lett.
Volume: 63
Pages: 4151-4154.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Design, synthesis, and monoamine oxidase inhibitory activity of (+)-cinchonaminone and its simplified derivatives.2021
Author(s)
278.Y. Sato, N. Oyabe, N. Ogawa, A, T. Suzuki , S. Aoyama, H. Nakamura, H. Fujioka, S. Shuto, M. Arisawa
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Journal Title
ACS Med. Chem. Lett.
Volume: 11
Pages: 22601-22602
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular Determinants and Pharmacological Analysis for a Class of Competitive Non-transported Bicyclic Inhibitors of the Betaine/GABA Transporter BGT12021
Author(s)
280.S. Kickinger, M. E. K. Lie, A. Suemasa, A. Al-Khawaja, K. Fujiwara, M. Watanabe, K. S. Wilhelmsen, C. B. Falk-Petersen, B. Frolund, S. Shuto, G. F. Ecker, P. Wellendorth
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Journal Title
Front. Chem
Volume: 16
Pages: Article 736457
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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