2022 Fiscal Year Annual Research Report
認知症発症機構における神経変性プロセスの鍵を握る細胞病態の解明
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19H01015
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
富田 泰輔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (30292957)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀 由起子 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80610683)
高鳥 翔 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80624361)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 認知症 / 神経変性 / グリア細胞 / ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においては、異常タンパク質蓄積を起点とする認知症の神経変性プロセスについて、様々な細胞が関与する「細胞病態」として捉えなおす。そしてこれらの細胞間相互作用について理解を目指し、１）凝集タンパク質が引き起こす細胞レベルでのストレス応答の理解、２）慢性的なタンパク質蓄積に対する細胞反応異常の解明、３）細胞病態を反映する診断法や介入に向けた新規技術開発、を目指して研究を遂行する。当該年度においては、Aβ蓄積バイオマーカーAPP669-711がマウスにおいても内因性に産生されていること、ヒトAβ蓄積モデルマウスにおいてAPP669-711、APP669-713、APP669-714が蓄積していることを見出した。アミロイド斑周囲における変性突起中のタウ病態増悪化に関わりうるメカニズムとしてsAPPβがタウの分泌を促進している可能性を明らかにした。γセクレターゼの活性中心サブユニットPresenilinが活性酸素種へのストレス応答やAβ42のプロセシングに関わっていることを明らかにした。アルツハイマー病リスク遺伝子INPP5DがミクログリアにおけるAβ蓄積感受シグナルに関わっていることを見出した。その上流にTREM2/DAP12が存在し、Aβ斑周囲の神経突起変性を抑制していること、INPP5DはTREM2シグナルの下流でPIP3からAKTを介したリン酸化カスケードに対する抑制因子であることを明らかにした。パーキンソン病原因遺伝子Rab29が恒常的に膜に局在化しており、通常のRabファミリータンパク質と異なることを見出した。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] ADAMTS4 as an enzyme cleaving at APP669 site.2022
Author(s)
Naoki Kaneko, Miyabishara Yokoyama, Masaya Matsuzaki, Kentaro Ikemura, Gabriel Opoku, Akihito Korenaga, Sadanori Sekiya, Shinichi Iwamoto, Satoshi Hirohata, Koichi Tanaka, Taisuke Tomita
Organizer
AAIC2022
Int'l Joint Research
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[Presentation] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a mouse model of Alzheimer disease.2022
Author(s)
Akihiro Iguchi, Sho Takatori, Shingo Kimura, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
Organizer
CINF2022
Int'l Joint Research
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[Presentation] Pathological roles of microglial gene INPP5D in a mouse model of Alzheimer disease.2022
Author(s)
Sho Takatori, Akihiro Iguchi, Shingo Kimura, Hiroki Muneto, Kai Wang, Hayato Etani, Yukiko Hori, Junko Sasaki, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Tsuneya Ikezu, Toshiyuki Takai, Takehiko Sasaki, Taisuke Tomita
Organizer
ISMND2022
Int'l Joint Research
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