2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the functional mechanisms associated with structural dynamics of antibodies by integration of cutting-edge measurement approaches
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19H01017
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
加藤 晃一 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (20211849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢木 真穂 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(新分野創成センター、アストロバイオロジーセンター、生命創成探究, 生命創成探究センター, 准教授(兼任) (40608999)
谷中 冴子 分子科学研究所, 生命・錯体分子科学研究領域, 准教授(兼任) (80722777)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 抗体 / 動的立体構造 / 相互作用 / Fc受容体 / 補体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度は、免疫グロブリンG（IgG）を対象に、これまでに確立した実験計測手法を総合的に応用するとともに、計算科学的アプローチを駆使して抗体分子の柔構造中における機能部位の連関を解明することに取り組んだ。NMR計測においては、高度な安定同位体標識法を駆使してアミノ酸残基側鎖の信号観測と帰属を行い、これをプローブとして分子動態の探索を行なった。こうして抽出した分子構造のミクロ情報と溶液散乱や高速原子間力顕微鏡などを利用して得た分子構造のマクロ情報を統合して、IgGの分子構造のダイナミクスを多角的な観点から評価した。さらに、分子動力学シミュレーションによって得られたコンフォメーション空間の探査法を洗練させ、実験データとあわせて解釈することで分子内に張り巡らされたアロステリックネットワークを読み解く方法を確立した。これにより、分子に与えた摂動が分子構造動態に及ぼす影響を予測し、実験的に検証することを通じて抗体の分子改変を効率的に行うための指針を得た。分子改変にあたっては、Fc領域に結合している糖鎖とアミノ酸残基とのダイナミックな相互作用を考慮しつつ、分子内に隠されたエフェクター分子との相互作用部位を炙り出し、それらを活用した高機能分子の設計を検討した。Fcγ受容体（FcγR）との相互作用に関しては、FcγRIIIを対象に検討した結果を踏まえて、他のクラスのFcγRとの親和性を変調させることでエフェクター機能を制御することを目指したIgG分子の改変に取り組んだ。一方、IgG分子に隠された補体系第一成分との相互作用部位の探索を深め、得られた知見を基に分子改変を実施した。さらに、安定同位体標識を利用したNMRにより、血清成分が抗体のエフェクター機能に及ぼす影響も精査した。このように、本研究を通じて、次世代の抗体医薬を開発するうえで重要な知見を多数得ることができた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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