2021 Fiscal Year Annual Research Report
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19H01033
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの発生や悪性化プロセスにおける幹細胞特性・未分化形質（ステムネス）の獲得は重要な生物学的特徴であり、その制御機構の解明は、がんの本態解明の手掛かりとなる。本研究では、発がんに寄与する代謝経路やメタボライトの特定、治療抵抗性とステムネスを制御する代謝経路の特定を進め、がんステムネスの獲得・維持機構を明らかにすることを目標とした。本年度は、特にリソソーム機能とがん悪性化に焦点を当て研究を進めた。
各種脳腫瘍患者由来サンプルに対して、ATG5欠損（オートファジー抑制）状態を作出しより高い抗腫瘍効果を示す臨床的に応用可能な薬剤を探索した。その結果、めまいの治療薬と知られるIfenprodilがリソソーム膜の傷害を誘導すること、しかも低濃度でミトコンドリア活性酸素の上昇と細胞死を誘導することを見出した。本薬剤を用いて解析したところ、薬剤刺激により、ATG5依存的にリソソーム膜上のタンパク質（LAMP1）のdegradationを誘導すること、オートファジー阻害剤と併用することで高い抗腫瘍効果を観察したことから、Lysophagyによってリソソーム膜を堅牢にすることが悪性形質のひとつの要因になっているのではないかと考えられた。
一方、白血病細胞株を用いたsgRNAライブラリースクリーニングを実施した結果、リソソームおよびミトコンドリア関連分子が機能的にリンクしながら未分化性を維持していることが判明し、今後、標的分子の探索、エピジェネティクス変化の解析を通して、代謝と分化に関する分子基盤を明らかできると考えられた。
以上のように、新規の標的分子・経路の特定および治療薬への応用を目指した研究のための有用な知見を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がんの悪性形質の制御に関して、代謝的側面、特に異化経路に関する新知見を得ることができた。さらに、その制御メカニズムに関するより深い解析が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
代謝と分化・未分化形質に関して標的分子の探索、エピジェネティクス変化の解析を通して、その分子基盤を解明を行う。
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[Journal Article] CDK8 maintains stemness and tumorigenicity of glioma stem cells by regulating the c-MYC pathway2021
Author(s)
4.Fukasawa K, Kadota T, Horie T, Tokumura K, Terada R, Kitaguchi Y, Park G, Ochiai S, Iwahashi S, Okayama Y, Hiraiwa M, Yamada T, Iezaki T, Kaneda K, Yamamoto M, Kitao T, Shirahase H, Hazawa M, Wong RW, Todo T, Hirao A, Hinoi E
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Journal Title
Oncogene
Volume: 40
Pages: 2803～2815
DOI
Peer Reviewed
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