2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of leukemic cell engraftment and expansion in vivo
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19H01035
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
中村 卓郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 発がん研究部, 部長 (00180373)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 骨髄ニッチ / CRISPR/Cas9スクリーニング / BCL11A / PU.1 / TRIB1 / ERG |
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| Outline of Annual Research Achievements |
A. AML in vivo定着・進展促進因子の機能遺伝学的スクリーニング
Hoxa9とMeis1を発現するAMLにおいて前年度までに同定した４種の候補遺伝子の検証実験を進め、ヒストンモノユビキチン化を触媒するRnf20を同定した。
B. AML細胞のエンハンサーランドスケーピング
新たに同定したBcl11aとPU.1の標的遺伝子Asb2の機能解析を進め、Asb2がAML細胞においてフィラミンAを分解し、AML細胞と骨髄間質細胞OP9との相互作用が促進した。Bcl11aの高発現はこの経路を介してPU.1の転写活性化作用を阻害し、骨髄への定着を促進していることを明らかにした。
一方、これまでの研究からpseudokinaseをコードするTrib1はCop1と結合してC/EBPaを分解し、顆粒球分化の阻害と白血病発症の誘導を示すことを明らかにしてきた。Trib1の高発現はHoxa9を発現するAML細胞のin vivoでの増殖を著しく促進するが、これはHoxa9が認識するスーパーエンハンサーの改変によることを明らかにした。この結果Hoxa9の標的であるErgが活性化されAMLの悪性化を引き起こすことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
CRISPR/Cas9を用いたスクリーニングによりAMLの骨髄定着を促進する新たな遺伝子としてRnf20を同定した。また、Bcl11aとPU.1のDNA結合における相互作用の詳細を明らかにして、新たな標的遺伝子Asb2の抑制作用が重要であることを示した。さらに、Hoxa9発現AMLにおいてTrib1によるスーパーエンハンサーを介したHoxa9の転写調節機構の改変機構を同定し、標的Ergの発現調節が重要であることを示した。この点は、当初の計画においては予期していなかった重要な知見である。
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| Strategy for Future Research Activity |
AMLの骨髄定着とin vivoにおける増殖促進作用に関わる分子が同定されたことから、これらの機能解析をさらに進め難治性白血病の治療に資する。さらに、Trib1のAMLにおける重要性がこれまでの理解を超えるものであることがわかってきたことから、Trib1とパートナーであるE3ユビキチンリガーゼCop1の機能を追究する。Cop1のコンディショナルノックアウトマウスを作製したので、Trib1依存的なAMLにおいてCop1をノックアウトしてその効果を調べる。その時の白血病細胞の分化促進を解析し、遺伝子発現の大きな変化を調べる。Trib1に依存的なヒトAMLを層別化し、Trib1を標的とする治療法の可能性を探る。
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Research Products
(10 results)
