2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms of leukemic cell engraftment and expansion in vivo
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19H01035
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
中村 卓郎 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (00180373)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / TRIB1 / COP1 / C/EBPa / 顆粒球分化 / ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AMLにおけるTrib1遺伝子の機能解析を進めた。Trib1はCop1との結合を介してAML抑制遺伝子C/EBPaの分解を促進することがこれまでの研究でわかっていたので、本年度はCop1の役割解析をさらに進めた。前年度までにCop1コンディショナルノックアウトを樹立し、タモキシフェン誘導下でCop1が欠失するマウスAML細胞を作製した。Cop1をin vitroでノックアウトすると、Trib1依存的なAML細胞の強い増殖抑制と顆粒球或いはマクロファージへの分化誘導が確認された。この際にC/EBPa蛋白の一過性の回復が確認された。しかしながら、時間経過とともにC/EBPaの転写抑制が生じた。さらに、Cop1のノックアウトによってTrib1蛋白の著しい蓄積が認められ、Trib1はC/EBPa等の標的蛋白を分解しながら自身もCop1によって制御されていることが明らかとなった。この時、Trib1によるERKのリン酸化は亢進していることも明らかとなった。COP1のノックアウトによる顆粒球分化と増殖抑制はTRIB1を高発現するヒトのAML細胞でも確認されたことから、TRIB1/COP1はAML治療における有望な分子標的であることが示された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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