2019 Fiscal Year Annual Research Report
Pathogenesis and recovery process of PTSD on the basis of neural mechanism of fear extinction
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19H01047
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
金 吉晴 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所, 所長 (60225117)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
喜田 聡 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (80301547)
栗山 健一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 睡眠・覚醒障害研究部, 部長 (00415580)
堀 弘明 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 行動医学研究部, 室長 (10554397)
関口 敦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 行動医学研究部, 室長 (50547289)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 海馬 / アーキロドプシンT / ＰＴＳＤ / メマンチン / トランスクリプトーム / 睡眠 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（基礎研究）アーキロドプシンTをアデノ随伴ウイルスにより脳内各領野に発現させて各脳領野を不活性化する影響を解析し、海馬不活性化によって恐怖記憶が減弱することを明らかにした。また、社会的敗北ストレス課題における不安行動異常がメマンチン処理によりトラウマ記憶の忘却を促進することで軽減されることを示した。また、メマンチンと同様の効果を示す薬剤の検索を進めた。
（臨床研究1）PTSD治療におけるメマンチンの有用性を検討するオープン臨床試験の被験者組み入れが進み、試験を完了した10名についての結果を論文で発表した（Hori et al., Eur J Psychotraumatol）。また、分担者・喜田グループと連携し、PTSD患者とマウスモデルのトランスクリプトーム解析を行い、患者とマウスで共通に発現変動を示す重要な遺伝子を同定した。これらの結果は、PTSDの病態解明ならびに新規治療法開発に貢献しうる成果である。
（臨床研究2）情動記憶記銘後の断眠が般化や侵入性想起を弱めることが示唆されるが、その生理学的機序は明らかにされていないため、本分担課題では、夜間と日中に断眠や仮眠を含めた異なる睡眠操作が情動記憶の固定化に及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、本年度は、国際的研究動向を踏まえて実験プロトコルを立案し、倫理委員会の承認を得て、フィジビリティの確認を行った。
（臨床研究3）令和2年度末までに延べ19名のPTSD患者及び健常者から脳MRI撮像を実施した。安静時脳活動を用いた予備的な解析により、右前島皮質と両側上頭頂葉との脳内ネットワークと幼少期トラウマとの関連性が示唆されている。健常群を対象とした経頭蓋刺激頭頂葉への経頭蓋脳刺激介入に関しては、COVID19の影響により健常群を対象とした介入実験の実施が困難な状況が続いたために、研究計画を練り直している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
（基礎研究）各脳領野の光遺伝学的不活性化の影響の解析が進み、海馬を中心として恐怖記憶制御に対する脳領野群の役割の理解が進展した。また、社会的敗北ストレス課題における不安行動異常がメマンチン処理によるトラウマ記憶の忘却を促進することで軽減されたことから、トラウマ記憶と不安行動異常の関連性を示すことができた。また、メマンチンと同様の効果を示す薬剤の候補を見つけることができた。
（臨床研究1）PTSD治療におけるメマンチンの有用性を検討するオープン臨床試験の結果を論文で発表し、また、PTSD患者とマウスモデルのトランスクリプトーム解析によって患者とマウスで共通に発現変動を示す重要な遺伝子を同定したという点で、当初の当該年度研究計画をほぼ達成したことになるため、研究は概ね順調に進展していると考えている。
（臨床研究2）プロトコル立案後に、新規の関連知見を踏まえて検討を加えた結果、プロトコルの一部修正が必要と判断され、情動記憶評価パラダイムの変更、液性調節指標の追加等の修正作業を行ったことで、想定よりも時間を要した。
（臨床研究3）
健常群を対象とした経頭蓋刺激頭頂葉への経頭蓋脳刺激介入に関しては、COVID19の影響により健常群を対象とした介入実験の実施が困難な状況が続いたために、研究計画を練り直している。
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| Strategy for Future Research Activity |
（基礎研究）恐怖記憶制御に対する海馬の重要性が光遺伝学を用いても明らかになってきた。そこで、恐怖記憶想起後の海馬のトランスクリプトームなど分子生物学的解析を実施し、PTSD患者の病態を表現する分子マーカー、また、病態の原因を説明する分子群の同定を進める。以上の解析により、PTSD病態の中核となるような分子機構の理解を進める。
（臨床研究1）メマンチンのオープン臨床試験の結果をもとに、PTSD治療における有効性・安全性を検証するためのRCTを計画している。同時に、メマンチン投与前後で遺伝子発現やバイオマーカーを測定し、PTSD患者におけるメマンチンの効果メカニズムを検討する予定である。また、PTSD患者とマウスモデルのトランスクリプトーム相同性解析で見出された遺伝子について、DNAメチル化解析や詳細なバイオインフォマティクス解析を行う計画である。
（臨床研究2）本分担課題で行う生理学的実験のフィジビリティは新型コロナウイルス感染症の流行状況により一定の影響を受けるため、主目的を損なわない範囲で実験条件を簡略化し、効率的に成果獲得につながるよう、研究計画の最適化を図りながら研究を推進していく。
（臨床研究3）COVID19の感染拡大が落ち着き次第、健常群への介入実験を予定している。頭頂葉への経頭蓋脳刺激介入として、5名程度の健常被験者に対してパイロット研究を行い、介入前後にMRIにより脳拡散強調画像および安静時脳活動を計測し、刺激により誘導されたシナプス可塑性の個人差を評価する。海馬を基軸としたPolysynapticな回路が刺激され、PTSD患者で異常が指摘されている海馬を基軸とした脳機能結合の変化を誘導することができると考えている。
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[Journal Article] Association of CRP genetic variation with symptomatology, cognitive function, and circulating proinflammatory markers in civilian women with PTSD2021
Author(s)
Otsuka T, Hori H, Yoshida F, Itoh M, Lin M, Niwa M, Ino K, Imai R, Ogawa S, Matsui M, Kamo T, Kunugi H, Kim Y
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Journal Title
Journal of Affective Disorders
Volume: 279
Pages: 640-649
DOI
Peer Reviewed
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