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2020 Fiscal Year Annual Research Report

Pathogenesis and recovery process of PTSD on the basis of neural mechanism of fear extinction

Research Project

Project/Area Number 19H01047
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

金 吉晴  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所, 所長 (60225117)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 栗山 健一  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 睡眠・覚醒障害研究部, 部長 (00415580)
堀 弘明  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 行動医学研究部, 室長 (10554397)
関口 敦  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 行動医学研究部, 室長 (50547289)
喜田 聡  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (80301547)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords海馬 / 恐怖記憶 / PTSD / メマンチン / トランスクリプトーム / 睡眠
Outline of Annual Research Achievements

光遺伝学的手法による恐怖条件づけ文脈記憶想起時の海馬の恐怖記憶エングラム不活性化により恐怖記憶が減弱することが明らかとなり、この恐怖記憶減弱には、CREB不活性化による再固定化の阻害が関係することが示唆された。恐怖記憶想起後の海馬のトランスクリプトーム解析を進め、再固定化時には多様な遺伝子の発現が変動するのに対して、消去誘導後にはこれらの発現変動が観察されなくなることが明らかとなった。PTSD治療におけるメマンチンの有用性をオープン臨床試験により検討した結果、顕著な症状改善効果が見出され、論文で発表した。病態研究については、分担者・喜田グループと連携し、PTSD患者の血液とモデルマウスの海馬のトランスクリプトームを統合した解析を行い、恐怖記憶に関連して患者とマウスで共通に発現変動を示す遺伝子を同定した。不眠、悪夢障害を有するPTSD患者の睡眠生理指標を、病院における終夜睡眠ポリグラフ(PSG)検査、もしくは在宅における携帯型脳波計、アプノモニター、携帯型筋電計、行動量計を用いた検査により収集した。さらにPTSDの治療前後でこれを実施し、治療効果に関連する睡眠生理指標を評価した。FMRIについてはメマンチン投与前後の縦断データ7例を対象に予備的に解析を行った。閾値下ではあるが右海馬体積の減少、右海馬~前帯状皮質及び島皮質の回路の増強が認められた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス海馬の恐怖記憶エングラムの介入操作が可能となり恐怖記憶想起後の海馬のトランスクリプトームの解析が進んだ。PTSDに対するメマンチンのオープン臨床試験において、有望な結果が得られた。患者とマウスで共通に発現変動を示す重要な遺伝子を同定した。睡眠と脳画像研究はコロナ禍で患者の来院で困難であったためやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

マウスにおける恐怖記憶想起後の海馬のトランスクリプトームの解析結果について、ヒトのPTSD患者のトランスクリプトーム解析結果と比較し、相同性を示す発現変動を示す遺伝子群の同定を進めて、マウスの恐怖記憶課題を用いて恐怖記憶制御に対するその遺伝子群の役割の解明を進める。メマンチンのオープン臨床試験により得られた結果をもとに、PTSD治療における有効性・安全性を検証するためのRCTを計画している。また、メマンチン投与前後での遺伝子発現プロファイルや内分泌・炎症系マーカーの変化を検討することで、メマンチンの効果メカニズムを調べる。さらに、PTSD患者とモデルマウスのトランスクリプトーム解析で見出された遺伝子について、DNAメチル化解析やバイオインフォマティクス解析を行う。COVID-19感染制御に慣れが生じるとともに、社会活動を回復する気運が高まる中で、徐々に病院機能や診療・研究体制が回復しつつある。このため、補充した在宅検査用機器を十分に活用し、研究の遅れをとりもどすよう努める。研究助成期間終了後も研究を継続し、当初の目標を達成する予定である。COVID19の感染拡大が落ち着き次第、健常群への介入実験を予定している。頭頂葉への経頭蓋脳刺激介入として、10名程度の健常被験者に対してパイロット研究を行い、介入前後にMRIにより安静時脳活動を計測し、刺激により誘導されたシナプス可塑性の個人差を評価する。海馬を基軸としたPolysynapticな回路が刺激され、PTSD患者で異常が指摘されている海馬を基軸とした脳機能結合の変化を誘導することができると考えている。

  • Research Products

    (32 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 7 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results) Book (5 results) Remarks (2 results) Funded Workshop (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Seoul National University(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      Seoul National University
  • [Int'l Joint Research] University of Toronto(カナダ)

    • Country Name
      CANADA
    • Counterpart Institution
      University of Toronto
  • [Journal Article] The efficacy of memantine in the treatment of civilian posttraumatic stress disorder: an open-label trial2021

    • Author(s)
      Hori H, Itoh M, Matsui M, Kamo T, Saito T, Nishimatsu Y, Kito S, Kida S, Kim Y
    • Journal Title

      European Journal of Psychotraumatology

      Volume: 12 Pages: 1859821

    • DOI

      10.1080/20008198.2020.1859821

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Childhood maltreatment history and attention bias variability in healthy adult women: role of inflammation and the BDNF Val66Met genotype2021

    • Author(s)
      Hori H, Itoh M, Lin M, Yoshida F, Niwa M, Hakamata Y, Matsui M, Kunugi H, Kim Y
    • Journal Title

      Translational Psychiatry

      Volume: 11 Pages: 122

    • DOI

      10.1038/s41398-021-01247-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association of CRP genetic variation with symptomatology, cognitive function, and circulating proinflammatory markers in civilian women with PTSD2021

    • Author(s)
      Otsuka T, Hori H, Yoshida F, Itoh M, Lin M, Niwa M, Ino K, Imai R, Ogawa S, Matsui M, Kamo T, Kunugi H, Kim Y
    • Journal Title

      Journal of Affective Disorders

      Volume: 279 Pages: 640-649

    • DOI

      10.1016/j.jad.2020.10.045

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LOTUS, an endogenous Nogo receptor antagonist, is involved in synapse and memory formation2021

    • Author(s)
      Nishida Ryohei、Kawaguchi Yuki、Matsubayashi Junpei、Ishikawa Rie、Kida Satoshi、Takei Kohtaro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11(1) Pages: 5085

    • DOI

      10.1038/s41598-021-84106-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Interactions between the amygdala and medial prefrontal cortex as upstream regulators of the hippocampus to reconsolidate and enhance retrieved inhibitory avoidance memory2021

    • Author(s)
      Fukushima Hotaka、Zhang Yue、Kida Satoshi
    • Journal Title

      Molecular Brain

      Volume: 14(1) Pages: 44

    • DOI

      10.1186/s13041-021-00753-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Possible long-term effects of childhood maltreatment on cognitive function in adult women with posttraumatic stress disorder2020

    • Author(s)
      Nakayama M, Hori H, Itoh M, Lin M, Niwa M, Ino K, Imai R, Ogawa S, Sekiguchi A, Matsui M, Kunugi H, Kim Y
    • Journal Title

      Frontiers in Psychiatry

      Volume: 11 Pages: 344

    • DOI

      10.3389/fpsyt.2020.00344

    • Open Access
  • [Journal Article] A Case of Prolonged Catatonia Caused by Sj?gren’s Syndrome2020

    • Author(s)
      Inagaki Takahiko、Kudo Kotaro、Kurimoto Naoki、Aoki Takashi、Kuriyama Kenichi
    • Journal Title

      Case Reports in Immunology

      Volume: 2020 Pages: 1~4

    • DOI

      10.1155/2020/8881503

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The effect of short or long sleep duration on quality of life and depression: an internet-based survey in Japan.2020

    • Author(s)
      Matsui K, Kuriyama K, Yoshiike T, Nagao K, Ayabe N, Komada Y, Okajima I, Ito W, Ishigooka J, Nishimura K, Inoue Y
    • Journal Title

      Sleep Med

      Volume: 76 Pages: 80-85

    • DOI

      10.1016/j.sleep.2020.10.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prevalence and Associated Factors of Nocturnal Eating Behavior and Sleep-Related Eating Disorder-Like Behavior in Japanese Young Adults: Results of an Internet Survey Using Munich Parasomnia Screening.2020

    • Author(s)
      Matsui K, Komada Y, Nishimura K, Kuriyama K, Inoue Y
    • Journal Title

      J Clin Med

      Volume: 9(4) Pages: 1243

    • DOI

      10.3390/jcm9041243

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Mutual relationship between somatic anxiety and insomnia in maintaining residual symptoms of depression2020

    • Author(s)
      Yoshiike T, Kuriyama K, NakasatoY, Nakamura M
    • Journal Title

      Journal of Behavioral and Cognitive Therapy

      Volume: 30(2) Pages: 83-93

    • DOI

      10.1016/j.jbct.2020.03.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bright light exposure augments cognitive behavioral therapy for panic and posttraumatic stress disorders: a pilot randomized control trial2020

    • Author(s)
      Kawamura A, Yoshiike T, Yoshimura A, Koizumi H, Nagao K, Fujii Y, Takami M, Takahashi M, Matsuo M, Yamada N, Kuriyama K
    • Journal Title

      Sleep and Biological Rhythms

      Volume: 18(2) Pages: 101-107

    • DOI

      10.1007/s41105-019-00248-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Benedetti F. Association of circadian properties of temporal processing with rapid antidepressant response to wake and light therapy in bipolar disorder2020

    • Author(s)
      Yoshiike T, Dallaspezia S, Kuriyama K, Yamada N, Colombo C
    • Journal Title

      J Affect Disord

      Volume: 263 Pages: 72-77

    • DOI

      10.1016/j.jad.2019.11.132

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Active Transition of Fear Memory Phase from Reconsolidation to Extinction through ERK-Mediated Prevention of Reconsolidation2020

    • Author(s)
      Fukushima Hotaka、Zhang Yue、Kida Satoshi
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 41 Pages: 1288~1300

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.1854-20.2020

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] PTSDの理解と治療2020

    • Author(s)
      金 吉晴
    • Organizer
      第50回日本神経精神薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学総会・学術総会
  • [Presentation] トラウマからPTSDへ;ガイドラインを踏まえた多段階的治療対応2020

    • Author(s)
      金 吉晴
    • Organizer
      シンポジウム85,不安症治療ガイドラインをいかに臨床に生かすか.第116回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] DEVELOPMENT OF A GROUP COGNITIVE BEHAVIORAL THERAPY FOR INSOMNIA PROGRAM BY OCCUPATIONAL THERAPISTS IN A PSYCHIATRIC SHORT-TERM SETTING IN JAPAN2020

    • Author(s)
      Ayabe N, Matsui K, Nagao K, Takashima T, Tateyama K, Suga Y, Kamezawa K, Wada M, Morita M, Yoshiike T, Yoshida S, Kuriyama K
    • Organizer
      50th EABCT CONGRESS
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ベンゾジアゼピン系睡眠薬を取り巻く国際状況と代替療法の必要性2020

    • Author(s)
      栗山健一
    • Organizer
      第116回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] ベンゾジアゼピン系睡眠薬の有用性と有害性の科学的評価2020

    • Author(s)
      吉池卓也、栗山健一
    • Organizer
      第116回日本精神神経学会学術総会
  • [Presentation] 透析患者における睡眠・覚醒障害 慢性腎臓病・透析患者の睡眠障害:QOL 改善にはどう立ち向かうか?2020

    • Author(s)
      栗山健一
    • Organizer
      第65回日本透析医学会定期学術集会・総会
    • Invited
  • [Presentation] 睡眠薬の適応拡大可能性についての検討2020

    • Author(s)
      栗山健一
    • Organizer
      シンポジウム22“仮想”トランスレーショナル・メディカル・サイエンス委員会諮問会議 第50回日本精神神経薬理学会年会・第42回日本生物学的精神医学会年会・第4回日本精神薬学会総会・学術集会 合同年会
    • Invited
  • [Presentation] Roles of hippocampus in fear memory after retrieval2020

    • Author(s)
      Satoshi Kida
    • Organizer
      シンポジウム「Cutting edge research to understand mechanisms for regulation of fear memory」第63回日本神経化学会
  • [Presentation] PTSD治療方法開発に向けた基礎と臨床研究連携の重要性2020

    • Author(s)
      喜田 聡
    • Organizer
      シンポジウム「精神疾患治療の明日」,第50回 日本神経精神薬理学会 NPBPPP2020
  • [Book] PTSDに対する持続エクスポージャー療法.大野 裕,eds. :精神療法 増刊第7号2020

    • Author(s)
      井野敬子,金 吉晴
    • Total Pages
      220
    • Publisher
      金剛出版
    • ISBN
      9784772417662
  • [Book] エクスポージャー療法exposure therapy. 日本心身医学会用語委員会,日本心療内科学会学術企画委員会 編:心身医学用語事典 第3版2020

    • Author(s)
      金 吉晴
    • Total Pages
      376
    • Publisher
      三輪書店
    • ISBN
      978-4-89590-705-7
  • [Book] 第7章8. 睡眠覚醒リズムと時間感覚. 睡眠学 第2版2020

    • Author(s)
      栗山健一
    • Total Pages
      712
    • Publisher
      朝倉書店
    • ISBN
      978-4-254-30120-5
  • [Book] 第8章4. 睡眠と情動調節. 睡眠学 第2版2020

    • Author(s)
      吉池卓也、栗山健一
    • Total Pages
      712
    • Publisher
      朝倉書店
    • ISBN
      978-4-254-30120-5
  • [Book] 第30章1.3. PTSD・不安障害・パニック障害. 睡眠学 第2版2020

    • Author(s)
      栗山健一
    • Total Pages
      712
    • Publisher
      朝倉書店
    • ISBN
      978-4-254-30120-5
  • [Remarks] 国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所 行動医学研究部

    • URL

      https://www.ncnp.go.jp/nimh/behavior/

  • [Remarks] 東京大学栄養化学研究室-KIDA LABORATORY-

    • URL

      https://kida-lab.org

  • [Funded Workshop] Molecular Cellular Cognition Society Annual meeting2020

URL: 

Published: 2022-12-28  

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