2021 Fiscal Year Annual Research Report
Application of AKAPs-PKA disruptors in the treatment of PKA-related diseases
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19H01049
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
内田 信一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50262184)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | PKA / AKAP / 腎性尿崩症 / 肥満症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、腎臓集合管において尿濃縮力を調節するバゾプレシン/cAMP/ protein kinase A (PKA)/AQP2水チャネルシグナル伝達系の研究を行っている。最近、バゾプレシン2型受容体の異常により発症する先天性腎性尿崩症の新規治療戦略として、AKAP-PKA結合阻害剤FMP-API-1/27がcAMPを介さずにPKA/AQP2を直接活性化することを発見し、尿崩症モデルマウスの治療にも成功した。本研究では、我々が独自に保有するAKAP-PKA結合阻害剤を出発点として、まずその詳細な作用機序を明らかにする事で新たなPKAの制御機構を解明し、同時にPKAが関与する尿崩症を含む多様な疾患の新たな治療戦略(薬)を提示する。
令和3年度では、特に以下の事項を明らかにした。
FMP-API-1/27が50種類以上のAKAPと4種類のPKAサブユニットの内、LRBA-PKA RII結合を阻害していることを明らかにした。さらに腎臓集合管においてLRBAとAQP2が同一の細胞内小胞において共局在すること、Lrbaノックアウトマウスが多尿の表現型を有しバゾプレシンへの反応性が障害されていることを確認した。腎臓集合管においては、LRBAをノックアウトしてもAQP2以外のPKA基質のリン酸化は低下しておらず、LRBAはバゾプレシンシグナル/AQP2シグナルを特異的に仲介するAKAPであることが明らかとなった。今まで数々のAKAPノックアウトマウスが作成されてきたが、尿濃縮障害を起こしたAKAPは初めてであり、LRBAがLRBA-PKA結合阻害剤であるFMP-API-1/27の標的分子として矛盾しないことを示している。LRBAは、T細胞においてCTLA4受容体の膜輸送を制御しており、免疫と尿濃縮において類似の膜輸送機構が存在すると考えられた。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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