ヒト体外複合臓器モデルによる生体維持機構解析

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19H01050
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 油井 史郎 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 准教授 (00383886) ; 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 鬼澤 道夫 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30783352) ; 土屋 輝一郎 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 准教授 (40376786)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ヒトオルガノイド / 臓器間制御機構 / 臓器共培養

Outline of Annual Research Achievements

炎症性腸疾患（IBD）は本邦で患者が急増している難病であり、持続性の腸管炎症及び粘膜障害により重篤な症状を呈する疾患である。また、若年者に多く、再燃を繰り返す難治性であることが課題である。これまでIBDの病態は炎症ではなく上皮細胞機能不全による粘膜障害が原因であることを、上皮細胞のみを単離して分子機構を解析することで解明した。さらに、病態の根幹である上皮幹細胞塑性は生体環境と密接に関与することを発見し、生体環境と腸管との相互作用機構の解明が新たに必要であると着想した。そこで本研究では独自に構築してきたヒト細胞体外臓器モデルをさらに発展させ、腸管と肝胆臓器の共培養による複合モデルを作成し、臓器間関係を単純化することで新規の臓器間制御因子を同定することを目的とする。今年度は小腸・大腸オルガノイド及びiPS由来肝臓胆管細胞の共培養系の構築を引き続き行っている。同一ウェル内にそれぞれの臓器細胞をマトリゲルに封入した状態で培養した。個々の培養液成分が異なるため、共通培地で培養可能な条件を決定した。またヒト腸管オルガノイドにLPS,Flagellin の腸内細菌コンポーネントを添加し、腸内細菌応答腸管オルガノイドを作成することでヒト体外腸内環境モデルを構築した。炎症応答ヒト大腸オルガノイドのマウス大腸への移植を行い、キメラマウスを作成したところ、炎症性腸疾患の特徴的な腺管を認めた。正常なヒト大腸腺管から人工的にIBD腺管を作成することに成功した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

腸管と肝臓の共培養条件検討を行い、ほぼ決定するまで進行している。また、大腸オルガノイドではIBD類似腺管の構築まで成功しており、腸管病態モデルと肝臓との共培養モデルが可能な状態まで推進していることから。

Strategy for Future Research Activity

腸管ではIBDモデルの構築に成功しており、腸管病態モデルと肝臓との共培養にてIBDにおける臓器間制御機構の擬似モデルが構築可能と思われる。正常腸管とIBD腸管との共培養により肝臓細胞がどのような挙動をとるか解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Schlafen 11 is a novel target for mucosal regeneration in Ulcerative Colitis. (2021)
  • Author(s): Watanabe S, Nishimura R, Shirasaki T, Katsukura N, Hibiya S, Kirimura S, Negi M, Okamoto R, Matsumoto Y, Nakamura T, Watanabe M, Tsuchiya K
  • Journal Title: J Crohns Colitis. Volume: 25 Pages: 1558-1572
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab032.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intraepithelial lymphocytes suppress the intestinal tumor growth by cell-to-cell contact via CD103/E-cadherin signal. (2021)
  • Author(s): Morikawa R, Nemoto Y, Yonemoto Y, Tanaka S, Takei Y, Oshima S, Nagaishi T, Tsuchiya K, Nozaki K, Mizutani T, Nakamura T, Watanabe M, Okamoto R
  • Journal Title: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.01.014.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Notch and TNF-a signaling promote cytoplasmic accumulation of OLFM4 in intestinal epithelium cells and exhibit a cell protective role in the inflamed mucosa of IBD patients. (2021)
  • Author(s): Kuno R, Ito G, Kawamoto A, Hiraguri Y, Sugihara HY, Takeoka S, Nagata S, Takahashi J, Tsuchiya M, Anzai S, Mizutani T, Shimizu H, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Watanabe M, Okamoto R
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100906.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep neural network accurately predicts prognosis of ulcerative colitis ushing endoscopic images. (2021)
  • Author(s): Takenaka K, Ohtsuka K, Fujii T, Oshima S, Okamoto R, Watanabe M
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.01.210.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nickel ions attenuate autophagy flux and induce transglutaminase 2（TG2）mediated post-translational modification of SQSTM1/p62. (2021)
  • Author(s): Aonuma E, Tamura A, Matsuda H, Asakawa T, Sakamaki Y, Otsubo K, Nibe Y, Onizawa M, Nemoto Y, Nagaishi T, Tsuchiya K, Nakamura T, Uo M, Watanabe M, Okamoto R, Oshima S
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 542 Pages: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.023.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intesital cancer in patients with Crohn’s disease: A systematic review and meta-analysis. (2021)
  • Author(s): Uchino M, Ikeuchi H, Hata K, Minagawa T, Horio Y, Kuwahara R, Nakamura S, Watanabe K, Saruta M, Fujii T, Kobayashi T, Sugimoto K, Hirai F, Esaki M, Hiraoka S, Matsuoka K, Shinzaki S, Matsuura M, Inoue N, Nakase H, Watanabe M
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 36 Pages: 329-336
  • DOI: 10.1111/jgh.15229.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Funcional analysis of isoflavones using patient-derived human colonic organoids. (2021)
  • Author(s): Tsuchiya M, Ito G, Hama M, Nagata S, Kawamoto A, Suzuki K, Shimizu H, Anzai S, Takahashi J, Kuno R, Takeoka S, Hiraguri Y, Sugihara HY, Mizutani T, Yui S, Oshima S, Tsuchiya K, Watanabe M, Okamoto R
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 542 Pages: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.021.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CEACAM1 specifically suppresses B cell receptor signaling-mediated activaion. (2021)
  • Author(s): Tsugawa N, Yamada D, Watabe T, Onizawa M, Wang S, Oshima S, Tsubata T, Adachi T, Kawano Y, Watanabe M, Blumberg RS, Okamoto R, Nagaishi T
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 535 Pages: 99-105
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.126.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Week 2 Symptomatic Response with Vedolizmab as a Predictive Factor in Japanese Anti-TNF-a-Naive Patients with Ulcerative Colitis: Apost hoc Analysis of a Randomized, Placebo-Controlled Phase 3 Traial. (2021)
  • Author(s): Nagahori M, Watanabe K, Motoya S, Ogata H, Kanai T, Suzuki Y, Pinton P, Ursos L, Sakamaoto S, Shikamura M, Hori T, Fernandez J, Hibi T, Watanabe M
  • Journal Title: Digestion. Volume: 15: Pages: 1-11
  • DOI: 10.1159/000512235.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intestinal phenotype is maintained by Atoh1 in the cancer region of intraductal papillary mucinous neoplasm. (2021)
  • Author(s): Katsukura N, Watanabe S, Shirasaki T, Hibiya S, Kano Y, Akahoshi K, Tanabe M, Kirimura S, Akashi T, Kitagawa M, Okamoto R, Watanabe M, Tsuchiya K
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Pages: 932-944
  • DOI: 10.1111/cas.14755.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High b-value computed diffusion-weighted imaging for differentiating bowel inflammation in Crohn’s disease. (2020)
  • Author(s): Kitazume Y, Tsuchiya J, Takenaka K, Ohtsuka K, Kimura K, Watanabe R, Fujioka T, Fujii T, Watanabe M, Tateisi U
  • Journal Title: Eur J Raiol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.ejrad.2020.109362.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Small Bowel Healing Detected by Endosbopy in Patients with Crohn’s Disease After Treatment with Anitibodies Against Tumor Necrosis Gactor. (2020)
  • Author(s): Takenaka K, Fujii T, Suzuki K, Shimizu H, Motobayashi M, Hibiya S, Saito E, Nagahori M, Watanabe M, Ohtsuka K
  • Journal Title: Clin Gastroenterol Hepatol. Volume: 18 Pages: 1545- 1552
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.024.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Objective evaluation for treat to target in Crohn’s disease. (2020)
  • Author(s): Takenaka K, Kitazume Y, Fujii T, Tsuchiya K, Watanabe M, Ohtsuka K
  • Journal Title: J Gastroenterol. Volume: 55 Pages: 579-587
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2019.08.024.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 次世代オルガノイド医療 (2021)
  • Author(s): 渡辺 守
  • Organizer: 第20回日本再生医療学会総会
  • Invited
• [Presentation] Clinical Application of Organoids for Tissue Regeneration. (2020)
  • Author(s): Mamoru Watanabe
  • Organizer: KDDW2020
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] ヒト潰瘍性大腸炎モデルを用いた粘膜治癒に対する新規治療標的の同定 (2020)
  • Author(s): 渡辺 翔、土屋輝一郎、渡辺 守
  • Organizer: JDDW2020
• [Presentation] 腸からヒト全身を繙く新しい時代へ (2020)
  • Author(s): 渡辺 守
  • Organizer: 第58回日本小腸学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Organoid medicine in human GI diseases (2020)
  • Author(s): Mamoru Watanabe
  • Organizer: EMBO EMBL SYMPOSIUM
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 炎症性腸疾患に対する上皮再生医療 (2020)
  • Author(s): 水谷知裕、岡本隆一、渡辺 守
  • Organizer: 第48回日本臨床免疫学会総会
• [Presentation] ヒト小腸オルガノイドを用いたクローン病病態解明の試み (2020)
  • Author(s): 日比谷秀爾、白崎友彬、勝倉暢洋、渡辺 翔、岡本隆一、土屋輝一郎、渡辺 守
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会