• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2020 Fiscal Year Annual Research Report

ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞直接誘導法の確立とその応用

Research Project

Project/Area Number 19H01177
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

鈴木 淳史  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30415195)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords細胞・組織 / 発生・分化 / 再生医学 / 移植・再生医療 / 遺伝子
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らは、マウスの線維芽細胞に2種類の転写因子を導入することで、肝細胞の性質をもつ細胞(induced hepatocyte-like cell: iHepC)を作製することに成功した。こうした「ダイレクトリプログラミング」による細胞運命転換法は、将来の医療展開が強く期待される技術の1つである。そこで本研究では、新しい転写因子の組み合わせを用いて、高い増殖能と肝細胞・胆管上皮細胞への分化能を有するヒト誘導肝前駆細胞(induced hepatic progenitor cell: iHepPC)を作製する。また、ヒトiHepPCの分化誘導法の開発や分子機構の解明、並びに治療効果の検証等を行うことで、肝疾患患者に対する新しい移植医療の実現や、個人レベルで薬剤の効果や毒性を評価できるシステムの基盤構築を目指す。これまでに行った研究では、新規の転写因子セットをヒトの臍帯静脈や末梢血由来の血管内皮細胞に導入することで、長期培養による安定的な増殖が可能なiHepPCを作製することに成功した。作製されたヒトiHepPCは三次元培養下で肝・胆管組織様構造体を形成し、それぞれ機能的な肝細胞と胆管上皮細胞へ分化・成熟する能力をもっていた。また、ヒトiHepPCから分化した肝細胞を致死率の高い急性肝不全モデルマウスの肝臓へ移植したところ、マウス肝臓内でヒト肝実質組織を再構築して機能し、高い救命効果を発揮することも判明した。一方、分子メカニズムの解明に向けた研究では、マウスiHepCへのダイレクトリプログラミングを誘導する転写因子の挙動を詳しく解析するとともに、線維芽細胞が肝細胞の運命を獲得する過程で生じる遺伝子発現変化やクロマチン状態変化、エピゲノム状態変化などを統合的に解析した。その結果、転写因子のDNAへの結合から始まる一連のダイナミックな細胞状態変化の全容を解明することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに行った研究では、ダイレクトリプログラミングの手法を用いて、高い増殖能と肝細胞・胆管上皮細胞への分化能を有するヒトiHepPCを臍帯静脈や末梢血由来の血管内皮細胞から作製することに成功した。また、マウスiHepCを用いてダイレクトリプログラミングのメカニズム解明を試みた結果、導入した転写因子のDNA結合から始まる一連のダイナミックな細胞状態変化の全容を解明することができた。以上から、ダイレクトリプログラミングによるヒト肝前駆細胞直接誘導法の確立とその応用の達成に向けておおむね順調に研究が進んでいるといえる。

Strategy for Future Research Activity

ヒトiHepPCの医療応用実現に向け、染色体を傷つけない手法を用いたヒトiHepPCの誘導法や血液細胞からのヒトiHepPC誘導法を確立すべく、誘導法の改良や誘導した細胞の機能解析を引き続き進める。また、肝不全や肝線維症に対するヒトiHepPC移植の治療効果を引き続き詳しく検証する。さらに、マウスiHepCの解析系を応用し、ヒトiHepPCの誘導メカニズム解明に向けたオミクス解析も進める。

  • Research Products

    (22 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 9 results) Book (5 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Universite catholique de Louvain/University of Liege(ベルギー)

    • Country Name
      BELGIUM
    • Counterpart Institution
      Universite catholique de Louvain/University of Liege
  • [Int'l Joint Research] Washington University School of Medicine(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Washington University School of Medicine
  • [Journal Article] The dynamics of transcriptional activation by hepatic reprogramming factors2020

    • Author(s)
      Horisawa, K., Udono, M., Ueno, K., Ohkawa, Y., Nagasaki, M., Sekiya, S., Suzuki, A.
    • Journal Title

      Molecular Cell

      Volume: 79 Pages: 660, 676

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2020.07.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Direct reprogramming of human umbilical vein- and peripheral blood-derived endothelial cells into hepatic progenitor cells2020

    • Author(s)
      Inada, H., Udono, M., Matsuda-Ito, K., Horisawa, K., Ohkawa, Y., Miura, S., Goya, T., Yamamoto, J., Nagasaki, M., Ueno, K., Saitou, D., Suyama, M., Maehara, Y., Kumamaru, W., Ogawa, Y., Sekiya, S., Suzuki, A.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 11 Pages: 5292

    • DOI

      10.1038/s41467-020-19041-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Direct cell-fate conversion of somatic cells: Toward regenerative medicine and industries2020

    • Author(s)
      Horisawa, K., Suzuki, A.
    • Journal Title

      Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci

      Volume: 96 Pages: 131, 158

    • DOI

      10.2183/pjab.96.012

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝細胞へのダイレクトリプログラミングにおける転写因子機能の解析2021

    • Author(s)
      堀澤健一、鈴木淳史
    • Organizer
      第38回染色体ワークショップ・第19回核ダイナミクス研究会
  • [Presentation] Generation of expandable and bipotential human hepatic progenitor cells by direct lineage reprogramming2021

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      The 5th Symposium of the Inter-University Research Network for Trans-Omics Medicine “The Future of Trans-Omics in the Age of COVID-19”
    • Invited
  • [Presentation] Generation of mouse and human intestinal progenitor cells using direct reprogramming technology2021

    • Author(s)
      Miura, S., Horisawa, K., Suzuki, A.
    • Organizer
      Exchange Program Seminar between France and Japan, Frontiers of stem cell and organoid technology, From Basic to Bedside
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ダイレクトリプログラミングによる細胞創生と医療応用2021

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第26回関東ハートセミナー
    • Invited
  • [Presentation] 実用性の高い肝細胞リプログラミング技術の開発2021

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第20回日本再生医療学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 肝細胞誘導転写因子のダイナミクス解析2021

    • Author(s)
      堀澤健一、鈴木淳史
    • Organizer
      第14回日本エピジェネティクス研究会年会
  • [Presentation] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      日本薬剤学会第35年会
    • Invited
  • [Presentation] ダイレクトリプログラミングによる機能性肝細胞の作出2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第19回日本再生医療学会総会シンポジウム「ダイレクトリプログラミングの進展と新しい再生医療技術開発」
    • Invited
  • [Presentation] ダイレクトリプログラミングによる腸上皮幹/前駆細胞の作出2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第19回日本再生医療学会総会シンポジウム「消化器領域の再生医学研究」
    • Invited
  • [Presentation] Generation of functional hepatocytes by direct lineage reprogramming2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第63回日本糖尿病学会シンポジウム「肝細胞の生物学 Up to Date」
    • Invited
  • [Presentation] Generation of expandable and bipotential human hepatic progenitor cells by direct lineage reprogramming2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会ワークショップ「Cell Fate Conversion by innovative RNA modulation」
    • Invited
  • [Book] Direct lineage reprogramming of mouse fibroblasts to acquire the identity of fetal intestine-derived progenitor cells (Methods in Molecular Biology; Springer Protocols; “Intestinal Stem Cells”)2020

    • Author(s)
      Miura, S., Suzuki, A.
    • Total Pages
      350
    • Publisher
      Springer US
    • ISBN
      978-1-0716-0747-3
  • [Book] ダイレクトリプログラミング研究の現状と未来展望(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Total Pages
      316
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-671-1
  • [Book] ダイレクトリプログラミングによる肝細胞の作製(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • Author(s)
      鈴木淳史
    • Total Pages
      316
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-671-1
  • [Book] ダイレクトリプログラミングによる腸幹/前駆細胞の作製(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • Author(s)
      三浦静、鈴木淳史
    • Total Pages
      316
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-671-1
  • [Book] ダイレクトリプログラミングを用いたがん細胞制御と腫瘍抑制(ダイレクトリプログラミング:再生医療の新展開)2020

    • Author(s)
      堀澤健一、鈴木淳史
    • Total Pages
      316
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-671-1
  • [Remarks] 研究室ホームページ

    • URL

      https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/labo/orgreg/top.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi