2020 Fiscal Year Annual Research Report
Physico-chemical stabilization of surfactant-free solid dispersion and improvement of aqueous dissolution of water-insoluble drugs
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19H02499
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
今村 維克 岡山大学, 自然科学研究科, 教授 (70294436)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | amorphous sugar / solid dispersion / hydrophobic drug / dissolution / glass transition / DSC / FTIR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難水溶性薬剤の生体内における溶解性を改善する手法として，水可溶性のキャリアマトリクスに非晶質化した薬剤を分散する技術がある．申請者は，本来は“水と油”の関係にある糖と疎水性薬剤を，両親媒性物質を一切用いることなく，分子レベルで均一に混合できる原理的に新規な固体分散技術を開発した．このsurfactant-free固体分散試料中の糖は水中で瞬時に溶解するため，疎水性薬剤の対水溶解性を既存の固体分散技術と同等以上に改善することができる．前年度までに本研究グループは両親媒性物質を使用せず, 糖アモルファスと難水溶性成分のみからなる固体分散体 (SAS-SD) を作製する技術を開発した．この固体分散体は難水溶性成分の水溶性を高度に改善するが, ガラス転移温度 (Tg) が低く保存安定性に乏しいことが分かっていた．また他の固体分散技術と同様に, 難水溶性成分の溶解時間にも改善の余地が大きかった．そこでいくつかのモデル薬剤と糖を用いてSAS-SDを作成し，そのSAS-SD試料を難水溶性成分の融点以上の温度で熱処理（アニーリング）すると難水溶性成分の対水溶解性, Tgともに改善することが分かった．この難水溶性物質の溶解挙動の変化機構について基礎的な知見を得るためDSC等により固体分散試料の熱特性, 相互作用状態を評価した．その結果，アニーリングすることで糖分子間の相互作用密度が緩和され, 糖分子がより安定な構造をとっているためであることが示唆された．当該年度は，上記知見を検証するため，同じ骨格構造は持つ複数の誘導体（ibuprofen等）をモデル薬剤としてSAS-SD試料を作成し，アニーリング条件と薬剤の対水溶解性，およびモデル薬剤の物理化学的特性の関係について検討した結果，SAS-SDおよびそのアニーリングによる薬剤の対水溶解性の改善度は薬剤の融点を用いて相関できることを見出した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，SAS-SD技術による難水溶性薬剤の水溶性改善を目的として， SAS-SDによって引き起こされる試料の物理化学的特性や溶解性の変化 (向上) が，モデル薬剤の分子構造・物性によってどのように異なるか調査した．モデル薬剤としてibuprofenおよび同じ骨格構造を持つ4種類の薬剤 (ketoprofen, flurbiprofen, naproxen, carprofen) とα-maltoseを用いて調製したSAS-SDおよびそのアニーリング試料（120℃, 60 min）の対水溶解曲線を測定・比較した．その結果，全てのSAS-SD中の薬剤は，結晶試料と比べると溶解性が向上し，アニーリング試料はさらに高い溶解性を示すことが分かった．但し，溶解性改善の度合いは薬剤の種類によって様々であった．薬剤の種類 (構造) によるSAS-SD化の効果の違いは，薬剤分子の自己会合性によって引き起こされていると仮定し，結晶固体の融点と対水溶解性の関係を比較した．その結果，Ibuprofenとその類縁体の融点はそれぞれibuprofen < ketoprofen < flurbiprofen < naproxen < carprofenの順に高くなるが，この序列はSAS-SDからの対水溶解性と一致した．つまり，薬剤の融点が高くなるに従って溶解性の増加率が低下する傾向が示唆された．同様にアニーリング試料についても融点が高い薬剤はアニーリングの影響が小さいのに対して，それより低い融点の場合はアニーリングの影響が大きく溶解性がさらに向上することが分かった． これらの結果より難水溶性薬剤の分子間の相互作用が強くなるほど固体分散技術やアニーリングなどの処理を用いて溶解性の改善が難しいと言う普遍的な知見が得られた．
これにより，本研究の目的を概ね達することができた．
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで本研究ではアモルファス固体分散試料の作成には申請者等が独自に開発した真空foam乾燥を用いて来た．これに対し，工業的には噴霧乾燥が一般的である．噴霧乾燥は被乾燥試料を少なからず熱ストレスに曝すことになるが，これまでの検討の結果，SAS-SD試料に含まれる糖は，キャリアマトリクスの構成を担うだけでなく，疎水性薬剤の化学的安定化にも寄与している可能性が示唆されている．また，アニーリング効果も期待できる．そこで，本年度は噴霧乾燥によりSAS-SDを調製し，真空foam乾燥により調製した場合と薬剤の対水溶解性を比較する．特に真空foam乾燥で課題となっていた「薬剤含有率の向上」（真空foam乾燥では1 wt％程度→噴霧乾燥で20 wt%以上まで増加）を目指す．調製した試料の対水溶解性はもちろん，熱分析，粉末X線散乱分析，FTIR分析などを駆使して，SAS-SD（乾燥状態）におけるモデル薬剤分子の分散状態およびその安定性について検討する．さらに，モデル薬剤の（乾燥状態での）分散安定性を向上するための基礎技術の開発にも踏む込む予定である．
また，これと並行して，薬剤分子間の乾燥粉末中および水溶液中における相互作用を弱める方法論について検討する．特に水溶液中において疎水性薬剤分子と分子ペアを形成することで安定な水溶性を付与する技術（co-amorphous技術として，近年，注目を集めている）についても検討を行う．薬剤と分子ペアとなる物質の合理的なスクリーニング方法から，乾燥・粉末化技術および調製条件について基礎的な知見を蓄積していく予定である．
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