2021 Fiscal Year Annual Research Report
Physico-chemical stabilization of surfactant-free solid dispersion and improvement of aqueous dissolution of water-insoluble drugs
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19H02499
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
今村 維克 岡山大学, 自然科学学域, 教授 (70294436)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | amorphous sugar / solid dispersion / hydrophobic drug / glass transition / DSC / FTIR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難水溶性薬剤の生体内における溶解性を改善する手法として，水可溶性のキャリアマトリクスに非晶質化した薬剤を分散する技術がある．申請者は，本来は“水と油”の関係にある糖と疎水性薬剤を，両親媒性物質を一切用いることなく，分子レベルで均一に混合できる原理的に新規な固体分散技術（Sole Amorphous Sugar based Amorphous Solid Dispersioin, SAS-SD, “surfactant-free固体分散”から呼称変更）を開発した．このSAS-SD試料において糖は水中で瞬時に溶解するため，疎水性薬剤の対水溶解性を既存の固体分散技術と同等以上に改善することができる．このSAS-SD技術は難水溶性成分の水溶性を高度に改善するが, ガラス転移温度 (Tg) が低く保存安定性に乏しいことが分かっていた．また他の固体分散技術と同様に, 難水溶性成分の溶解時間にも改善の余地が大きかった．そこでいくつかのモデル薬剤と糖を用いてSAS-SDを作成し，そのSAS-SD試料を難水溶性成分の融点以上の温度で熱処理（アニーリング）すると難水溶性成分の対水溶解性, Tgともに改善することが分かった．この難水溶性物質の溶解挙動の変化機構について基礎的な知見を得るためDSC等により固体分散試料の熱特性, 相互作用状態を評価した．その結果，アニーリングすることで糖分子間の相互作用密度が緩和され, 糖分子がより安定な構造をとっているためであることが示唆された．さらに，同じ骨格構造は持つ複数の誘導体（ibuprofen等）をモデル薬剤としてSAS-SD試料を作成し，アニーリング条件と薬剤の対水溶解性，およびモデル薬剤の物理化学的特性の関係について検討した結果，SAS-SDおよびそのアニーリングによる薬剤の対水溶解性の改善度は薬剤の融点を用いて相関できることを見出した．さらにSAS-SDの調製手法・条件の検討を行った．具体的にはSAS-SD試料を真空foam乾燥と噴霧乾燥の二種類の方法で調製し，その物性を比較・検討した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度は乾燥手法として，医薬品分野において一般的に用いられる噴霧乾燥と当研究室にて新規に開発した真空foam乾燥を用いてSAS-SD試料を作成し，その物性を比較した．モデル薬剤としては主にIbuprofen（0~50 mg/mL）を用い，溶媒としてmethanol，糖としてはtrehalose（100 mg/mL）を用いた．その結果，真空foam乾燥では薬剤濃度および薬剤の種類によって発泡条件（本乾燥手法では予備濃縮後，金属針で刺激することによって発泡foamingを誘発する）が異なり，薬剤濃度がある程度高くなる（＞10wt%）と，薬剤のsegregationおよび結晶化が生じることが分かった．これより，真空foam乾燥には薬剤濃度を高くするためにさらなる工夫が必要であることが明らかになった．一方，噴霧乾燥でSAS-SDを調製した場合，熱風の入口温度によって得られる乾燥試料の物性が異なることが分かった．すなわち，熱風温度が低い場合（80℃），到達乾燥度が低いためガラス転移温度が低いが減圧下でさらに保存することにより残留溶媒を検出限界以下に低減できた．しかし，乾燥時および保存時における結晶化が顕著であり，薬剤濃度が10 wt%以上では薬剤結晶の形成は不可避であった．一方，熱風温度を上昇させていくと，乾燥時における粒子表面のコラプスにより残留溶媒の散逸（乾燥）は阻害されるものの，薬剤の結晶化は低減された．但し，熱風温度を180℃まで上昇させると脱溶媒した粒子のさらなる過熱により，結晶化が再び顕著になることが分かった．本結果に基づき，噴霧乾燥による熱風温度を180℃に設定し，SAS-SD試料を作成し，薬剤のより完全な非晶質化を目指し，検討を続けている．
薬剤の結晶化の阻害剤として，薬剤と構造が類似した物質が有効であることが分かっており，現在，そのスクリーニングを行っている．いくつか有効な候補添加物質が見出されており，本研究の進捗は想定を上回って進められていると考えている．
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| Strategy for Future Research Activity |
疎水性薬剤の結晶化を如何に防ぐか，という新しいステージに到達している．この課題を克服する手立てとして，結晶化を生じる薬剤と構造が類似した物質を添加すると少量でほぼ完全に結晶化阻害を実現できることが分かっている．例えば，薬剤としてibuprofenを用いた場合，そのナトリウム塩を少量添加すると1/5量添加することで噴霧乾燥時の結晶化度は検出限界以下であり，さらに保存中（30℃）においても結晶化は生じることはなかった．これに対して同じく難水溶性薬剤であるcurcuminやketoprofenの添加はむしろ結晶化を阻害することが分かった．本研究では，より多くの種類の薬剤について結晶化阻害添加物を見つけ出すとともに，そのメカニズムについて検討していく．薬剤の結晶化度は前年度同様，熱分析および粉末X線回折分析を用いて行い，結晶化阻害効果のメカニズムは，薬剤分子間相互作用に基づく可能性が高いことから，赤外線分光分析を中心に解析を進めて行く予定である．また，添加物の種類によっては最適な噴霧乾燥条件が変化する可能性があるため，結晶化阻害物質のスクリーニングと噴霧乾燥条件（熱風入口温度，送液速度など）の最適化は相互にリンクさせて実施していく．
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