2020 Fiscal Year Annual Research Report
Efficient anticancer drug delivery using a network structure of nanocellulose with a super high aspect ratio
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19H02549
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
田島 健次 北海道大学, 工学研究院, 准教授 (00271643)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石田 竜弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (50325271)
安藤 英紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 特任助教 (00735524)
佐藤 敏文 北海道大学, 工学研究院, 教授 (80291235)
磯野 拓也 北海道大学, 工学研究院, 助教 (70740075)
甲野 裕之 苫小牧工業高等専門学校, 創造工学科, 教授 (70455096)
藤田 彩華 苫小牧工業高等専門学校, 創造工学科, 助教 (90782011)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ナノセルロース / ネットワーク構造 / 腹膜播種 / 徐放 / 毒性低減 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ジャーファーメンターにおいて、酸素移動容量係数を一つの指標として培養条件の最適化を行った。加圧、pH調整を行うことによって、収量は7.5g/L、最大生産速度は3.8g/L/dとなった。この培養条件をベースとして新規NFBCの大量調製を行った。この新規NFBCについて現在腹膜播種モデルマウスを用いたin vivo試験を行っている。
3-アミノプロピルトリメトキシシラン（APTMS）によるNFBCの疎水化を実施した。その結果、水系反応で最大APTMSモル置換度0.27まで疎水化されたNFBCが得られた。疎水化NFBCはクロロフォルム、THFに均一分散可能であり、耐熱性もNFBCと比較して34℃改善した。これらの成果について論文化を行った。
EDTA一無水物を用いてNFBC表層におけるEDTAグラフト化を達成した。得られたED-NFBCはCu(II)とPb(II)に高い吸着能を有した。溶液中の金属イオンはEDTA残基とキレート錯体を形成しており、ED-NFBCの吸着性はEDTAの錯安定度定数との相関がみられた。
PTX/CM-NFBCあるいはPTX/HP-NFBCのさらなる副作用軽減評価のため、それぞれ腹腔内投与した後の生化学検査および血球検査を行った。肝毒性の指標としてASTおよびALT、腎毒性の指標としてBUNをそれぞれ測定した。TAX投与群においてASTおよびALTの顕著な上昇が見られたが、PTX/CM-NFBC投与群、PTX/HP-NFBC投与群、nab-PTX投与群ではASTおよびALTの上昇は見られなかった。他の結果も含め、PTX/CM-NFBCおよびPTX/HP-NFBCの腹腔内投与は、TAXの腹腔内投与で発現する毒性を軽減することができ、胃がん腹膜播種に対する治療アプローチとして有用であることが示された。これら成果を元に、論文発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ジャーファーメンターにおいて、酸素移動容量係数を一つの指標として培養条件の最適化を行った。加圧、pH調整を行ない、分散剤を選定することによって、新規NFBCの大量調製に成功した。この新規NFBCについて現在腹膜播種モデルマウスを用いたin vivo試験を行っている。
NFBCの表面修飾では、塩化グリシジルトリメチルアンモニウムによるカチオン基の導入、アミノプロピルトリメトキシシリルによるアミノプロピルシリル基の導入、εカプロラクトンの開環重合によるグラフト化を行った。いずれの方法においても官能基の導入が確認され、NFBCの性質を改変することに成功した。
この内、アミノプロピルシリル化したNFBCをポリメチルメタクリレートと透明性を維持したまま複合化することに成功し、1wt%添加時には、引張強度が2.1倍、ヤング率が2.6倍上昇することが明らかになった。シリル化に関する研究成果ついて論文化を行った。
EDTA一無水物を用いてNFBC表層におけるEDTAグラフト化を達成した。得られたED-NFBCはCu(II)とPb(II)に高い吸着能を有した。本材料は希薄な重金属イオンを短時間で除去可能な材料として、排水処理や有用金属資源の回収などへの応用が期待できる。
NFBCを用いた新規製剤に関しては、Paclitaxel（PTX）と性質の異なる二種類のNFBC（CM-NFBC：親水性とHP-NFBC：両親媒性）を用いた。PTX/HP-NFBCは毒性を
顕著に軽減するということを示し、NFBCの物理化学的性質の違いにより異なる性質を有するPTX製剤の開発に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
NFBCの構造解析については、形態観察（走査型電子顕微鏡（SEM）、走査型プローブ顕微鏡（SPM）等）、X線回折、固体NMRに加え、レオメーターによる粘弾性測定および小角X線散乱（SAXS）により解析を実施する。これらの詳細な構造解析、物性と薬剤の放出挙動に関してその相関性を明らかにする。
表面修飾に関しては、これまでに開発した方法論をベースとして、さらに異なる置換基を導入し、物性を変化させる。また、表面修飾によって調製した新規NFBCについて様々な機能性評価を行う。
NFBCを用いた新規製剤の調製についてはこれまでのNFBCを含め、表面を改質した新しいタイプのNFBCも用い、新しい製剤の開発を行う。がん治療薬に関しても、PTX以外のものを使用し、NFBCの構造・性質と薬剤の相互作用に関する基礎的知見を取得する
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