2022 Fiscal Year Final Research Report
Development of model systems for peptide-derived biologically relevant reactive species with the aim of elucidating the mechanism of redox regulation
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19H02698
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 33010:Structural organic chemistry and physical organic chemistry-related
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
Goto Kei 東京工業大学, 理学院, 教授 (70262144)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 有機化学 / 酵素モデル / 活性中間体 / セレンタンパク質 / ペプチド / セレネン酸 / Se-ニトロソセレノシステイン / グルタチオンペルオキシダーゼ |
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| Outline of Final Research Achievements |
In the biological functions of selenoproteins, various highly reactive species formed by oxidative modification of selenocysteine residues have been postulated to play crucial roles. However, many of the selenocysteine-derived reactive intermediates are so unstable that even their model studies have been difficult. In this study, we have developed cradled peptide models that can stabilize the selenopeptide-derived reactive intermediates by utilizing a macromolecular cavity as a protective cradle. Using this model system, we have succeeded in stabilization of the intermediates of glutathione peroxidase (GPx), one of the most important antioxidant enzymes, and experimentally demonstrated all the chemical processes proposed for the catalytic cycle of GPx, including the bypass process. The first synthesis of a Se-nitrososelenocysteine, an intermediate of the interaction between selenoproteins and reactive nitrogen species, has also been achieved.
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| Free Research Field |
有機元素化学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
セレンタンパク質の反応は、細胞の増殖、分化、アポトーシスなどに深く関わっている。特に、重要な抗酸化酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼは、活性酸素種からの生体防御において中心的な役割を果たしているが、その反応機構は中間体の不安定性のために仮説の提唱にとどまっていた。また、セレンタンパク質と活性窒素種との相互作用中間体については、化学種の存在自体に実験的根拠がなかった。本研究により提唱反応過程がモデル系で実証されたことから、セレンタンパク質の作用機序に関して化学的エビデンスに基づいた研究が可能になり、老化や細胞死などの機構研究の基盤となるとともに、薬剤の合理的設計にも資するものと期待される。
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