2019 Fiscal Year Annual Research Report
リン原子上キラルな四配位リン化合物を基軸とする合成化学の展開
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19H02712
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
村井 利昭 岐阜大学, 工学部, 教授 (70166239)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平田 洋子 岐阜大学, 工学部, 教授 (50271523)
宇田川 太郎 岐阜大学, 工学部, 助教 (70509356)
今井 喜胤 近畿大学, 理工学部, 准教授 (80388496)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | キラリティー転写反応 / ビナフチルチオホスホン酸エステル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、医薬品や材料化学分野さらには触媒化学分野でも有用な光学活性有機リン化合物の新合成法の開発を行っている。ここではビナフチル基を有するリン酸およびホスホン酸エステルとその硫黄、セレン同族体を出発化合物に用いた。まずこれらの合成のうち特にセレン同族体について、われわれが独自に開発したビナフチルホスホロセレノイルクロリド(BISEPCl)を用いた反応を適応した。得られた一連の誘導体のリン原子上での、酸素求核剤あるいは炭素求核剤による置換反応は、良好に進行すると同時に、ビナフチル基の有する軸性キラリティーのリン原子上への中心性キラリティーへの転写反応を伴って進行し、対応する化合物を与えた。
例えばチオホスホン酸エステルとの反応では、酸素求核剤として一級、二級アルコールのナトリウム塩を用いた反応は高選択的であった一方で、リチウム塩を用いた反応では、選択性の低下が見られた。このことはチオホスホン酸エステルのアルカリ加水分解反応では、水酸化リチウムとの反応が高選択的であることとは対照的だった。この選択性の違いについてDFT計算によって考察した結果は、ビナフチルオキシ基の酸素原子とP=S結合の硫黄原子のNaへの配位が重要であり、これによって選択性が制御されていることが類推された。また出発化合物のチオホスホン酸エステルのリン原子上の炭素置換基として、Me基は高い選択性を示したが、フェニル基を組み込んだ場合には選択性の低下が見られた。
一方ここで開発した一連の化合物群の生理活性評価を行なったところ、酸化促進剤としての作用と抗酸化作用の両方を示すことも明らかにできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
四配位五価有機リン化合物は、リン原子上に三つの置換基を単結合で、さらに酸素、硫黄、セレンあるいはテルル原子、一つを形式的な二重結合として導入することができる。ここで三つの置換基を、すべてが炭素置換基、二つが炭素置換基でもう一つが窒素あるいは酸素置換基と置換えることによって多くの種類の誘導体を描くことができる。その中これらの三つの置換基すべてが異なる化合物群がP-キラル化合物である。それらは生体内に存在する生理活性化合物から、人がデザインした医薬品、また近年、形式的二重結合を形成する酸素などの原子の金属への配位によって、新たな触媒機能を有する金属錯体や、リン光発光さらには円偏光発光を示す化合物も含まれることから、それに資する分子群の系統的かつ効率的合成法の提供は、有機合成化学における重要な課題の一つである。これまですでに炭素置換基三つが組み込まれた誘導体の合成法については広く開発が行われてきた。それに対してヘテロ原子置換基組み込みについては未開拓な系も多かった。そこでわれわれは先に記載のビナフチル基を軸とする誘導体合成法の確立を目指したプロジェクトを立ち上げた。これまでのところP=S基を有する誘導体のリン原子上に、酸素置換基、酸素置換基、炭素置換基を導入する方法の条件最適化に成功しその適用範囲と適用限界を解明することができている。
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| Strategy for Future Research Activity |
そこで今後は、P=S基を有する誘導体については、三つの異なる酸素置換基を選択的に導入できる反応条件の最適化を目指す。これによって種々のオリゴヌクレオシド誘導体を導く系の提供が可能になると思われる。予備的な実験では、酸素置換基を組み込む順番を変更するだけで、逆の立体配置のジアステレオマーを導くことができることが明らかになっている。
ついでP=O基を有する系については、全てが異なる炭素置換基、そのうちの一つあるいは二つが酸素置換基である誘導体を導く反応の条件最適化を目指す。これによって例えば筋ジストロフィー治療薬候補を端的に導く系を提供できることが期待される。
なおここで開発しようとしている一連の反応はリン原子上での置換反応の繰り返しである。現状では、中間生成物すなわちキラリティー転写によって得られる生成物を一旦単離し、さらにそれに対して酸素あるいは炭素求核剤を付加させている。それに対して中間体を単離せずに、連続で求核剤を加える反応条件を最適化することができれば、さらに高効率な合成反応として提供することができる。この達成には、特に第一段階での反応温度と加える求核剤の当量を制御することが重要であり、残りの研究期間では、この課題達成へも挑戦する。
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