2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Direct Functionalization of Heteroaromatic Compounds Based on Trapping of the Short-lived Carbanions
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19H02717
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
岡野 健太郎 神戸大学, 工学研究科, 准教授 (30451529)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 短寿命炭素アニオン / ハロゲンダンス / マイクロフロー / 天然物合成 / ピロール / ルキアノール / ニンガリン / ラメラリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2019年度は、ブロモピロールのハロゲンダンスを鍵とするピロール天然物の全合成に取り組んだ。ピロール上の置換基がハロゲンダンスに与える影響について検討し、これまで報告されていなかったピロールのハロゲンダンスに初めて成功した。本反応は、反応温度と反応時間の厳密な制御が必要であるが、バッチ型反応装置を用いてもグラムスケールにて再現性良く実施可能であり、得られた生成物を鍵中間体として、ルキアノールAおよびB、ニンガリンB、ラメラリンSおよびZを全合成できた。ピロールに対し、段階的にアリール基を導入する手法が、幅広い多置換ピロールに応用可能であることを示した。二つのブロモ基に対する選択的アリール化については、触媒系の検討により、完全な位置選択性を達成できたが、収率について検討の余地を残している。
ハロゲンダンスにおいて、反応系中で発生する短寿命炭素アニオンを、「精密に反応性を制御」した金属塩によりin situトランスメタル化することに成功した。2,5-ジブロモチオフェンに加えて、多くのヘテロ芳香族化合物の脱プロトンにより生成する炭素アニオンを捕捉するとともに、その官能基化についても一定の知見を得た。さらに、新規金属ジアミン錯体を合成し、従来合成的に利用できなかったアニオンの捕捉も実現した。さらに、金属ジアミン錯体のトランスメタル化において、赤外分光法を駆使して、ジアミン配位子が反応速度に与える定性的な影響を明らかにした。
さらに、マイクロフローリアクターを活用する、短寿命炭素アニオンを選択的に捕捉した。複数のジブロモチオフェン誘導体を基質として、ハロゲンダンス前後の二種類の炭素アニオンの選択的捕捉に成功した。通常用いられているバッチ型反応装置と収率を比較した結果、マイクロフローリアクターが一般に優れていることを確かめた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度は、当初予定していた研究内容を概ね実現できた。具体的には、配向性官能基を利用することで、これまで報告されていなかったピロールのハロゲンダンスを達成し、得られた生成物から5つの天然物を合成した。また、ハロゲンダンスの後に、ワンポットで根岸カップリングする改良合成法にも一定の進展が見られており、今後、第二世代合成法として、多様な関連化合物群の合成に展開可能である。
ハロゲンダンスにおいて発生する短寿命炭素アニオンの捕捉については、当初の予定通り、複数の基質において、提唱した概念が適用できることを確認している。また、ジアミンの構造展開により、in situトランスメタル化の速度を精密に制御することで、従来のバッチ型反応装置やマイクロフロー反応装置では、実施できなかった変換にも取り組んでおり、一定の成果を得ている。
さらに、マイクロフローリアクターを用いる、短寿命炭素アニオンの選択的捕捉では、有機リチウムのもつ高い反応性を活かした変換反応へ研究を展開している。in situトランスメタル化において適用しにくい、反応性の低い求電子剤も、円滑に反応することがわかっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、研究計画調書にしたがって、研究を推進する。ピロールのハロゲンダンスは、その他の骨格をもつ天然物にも展開する。さらに、インドールやカルバゾールの形成に応用する。ブロモ基の変換は、信頼性の高い反応が数多く開発されていることから、ハロゲンダンスにより、通常の求電子芳香族置換反応などでは得られない置換様式をもつ多置換ヘテロ芳香族化合物を対象として、一般的合成法の確立を目指す。
ハロゲンダンスにおいて発生する短寿命炭素アニオンの捕捉については、ジアミンの構造展開により、in situトランスメタル化において、それぞれのアニオンの捕捉に適した金属ジアミン錯体を明らかにする。赤外分光法やX線結晶構造解析を用いて、学理の構築にも取り組む。
さらに、マイクロフローリアクターを用いる、ハロゲンダンスにおける短寿命炭素アニオンの選択的捕捉では、幅広いヘテロ芳香族化合物への応用展開を目的として、脱プロトンによる炭素アニオン発生法に加えて、ハロゲン－金属交換による炭素アニオン発生法も検討する。
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