2019 Fiscal Year Annual Research Report
タンパク質模倣に基づく酸化的フォールディング促進剤の開発
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19H02828
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture and Technology |
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Principal Investigator |
村岡 貴博 東京農工大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (70509132)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 蛋白質フォールディング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体において、タンパク質フォールディングを促進する重要なタンパク質因子としてシャペロンと構造変換因子がある。その内、本研究では、構造変換 因子模倣物質に着目し、特にジスルフィド結合形成を伴う酸化的フォールディングを促進するPDIなどの構造変換因子を模倣した人工フォール ディング促進剤の開発を目指している。２０１９年度では，タンパク質と相互作用するユニットを付与した低分子化合物の開発を行った。酸化的フォールディングを促進する上で，チオール，ジスルフィド交換反応の促進が重要である。PDIなどの構造変換因子では，活性中心にシステインチオール基を有しており，この交換反応の促進に寄与している。そこで低分子化合物として，チオール化合物に着目した。より効率的なフォールディング促進を実現するために，タンパク質との相互作用部位を付与した。特に水素結合性ユニットを導入した場合，高い酸化的フォールディング促進効果が見られた。具体的には，ウレア基やグアニジル基を付与したチオール化合物が，リボヌクレアーゼやトリプシンインヒビターを用いたフォールディング促進効果の定量評価において，グルタチオンなどの生体分子と比べて飛躍的に高い促進効果を示すことが明らかとなった。チオール基の酸性や，酸化還元特性においても，酸化的フォールディング促進に有効な特性が見られている。加えて，ウレア基やグアニジル基を持つチオール化合物が，変性タンパク質の凝集を抑制する効果を示すことから，水素結合性ユニットが，基質タンパク質の凝集を防ぎ，フォールディングを促進する効果を持つことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，低分子化合物と分子集合体の２つのアプローチで，酸化的フォールディング促進剤の開発を目指している。２０１９年度は，特に低分子化合物の開発を目的としていた。これまでに，水素結合性ユニットを付与したチオール化合物を基盤として，十分に高い効率で酸化的フォールディングを促進する低分子化合物の開発に成功しており，当初計画に近い形で研究が進展しいる。従って「おおむね順調に進展している」状況にある。
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| Strategy for Future Research Activity |
タンパク質相互作用ユニットを導入したチオール化合物の設計指針の有効性が示されたことから，このコンセプトを基盤としたさらなる効果的な酸化的フォールディング促進化合物の開発をすすめる。さらに，分子集合体アプローチによる材料開発にも着手する。
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