Analysis of cellular machinery using PPI-inducing small molecules

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H02839
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: KITA Masaki 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (30335012)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: タンパク質間相互作用 / 天然物リガンド / アクチン / 標的分子同定 / 微小管阻害剤

Outline of Final Research Achievements

We focused on the natural ligands that interact with actin, and aimed to identify new protein-protein interaction (PPI) functional points that could become the targets for drug discovery, and to elucidate the moving machinery associated with the cytoskeleton. We synthesized structurally-simplified actin-binding derivatives of the antitumor natural product aprilonin A (ApA), which induces unique PPI between actin and tubulin to inhibit microtubule dynamics. Using this compounds, we successfully affinity-purified cytoskeletal actin from cell lysate. In addition, molecular docking simulation and molecular dynamics studies succeeded in constructing a possible model of the actin-ApA-tubulin ternary complex in which the C7 TMSer ester interacted with tubulin, which is important for the potent cytotoxicity of ApA.

Free Research Field

生物有機化学・ケミカルバイオロジー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

PPIは生命現象を担うシグナル伝達系を調節し、重要な生理的効果を誘導する。近年，PPIを安定化もしくは阻害する化合物が多数見いだされ、疾患研究ツールや医薬リードとしても注目されている。本研究では動的で不安定な細胞骨格タンパク質を標的とする天然物に注目し、これまで未解明だった標的分子の同定、複合体の構造解析、および活性発現機構の解明に挑戦した点で学術的に高い意義があると考えられる。また、本研究で得られた成果は、副作用を低減した新たな医薬の創出や、複合的に機能する新たな薬理学ツールの開発といった学際的・分野融合的な研究へと展開できると期待されることから、社会的意義も高い成果と言える。