2020 Fiscal Year Annual Research Report
Chemical biology on a bioactive substance regulating the hypoxia response signal
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19H02840
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科, 教授 (00270596)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ケミカルバイオロジー / 低酸素誘導因子 / 抗がん剤 / 天然物化学 / 分子プローブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん細胞の特徴として、細胞の不死化、浸潤・転移の活性化、増殖シグナルの持続、血管新生の誘導、細胞内エネルギー代謝異常などがあげられる。乳がん、腎がんなどの固形がん組織もこれらがん細胞特有の性質を有するものが多く、十分な酸素が供給されない低酸素状態に曝されている。低酸素ストレスに曝された細胞が適応応答するメカニズムの主役を担っているのが、転写因子の一つである低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factors: HIFs)である。本研究課題では、研究代表者が見出した低酸素応答シグナルを制御する生物活性物質の構造活性相関研究や作用機序解析研究を中心に、ケミカルバイオロジー研究を行う。
特に、がん細胞の低酸素応答と悪性形質を担う主役である低酸素誘導因子HIFsの中で、HIF-2に関する研究は特異的阻害剤がないために立ち遅れている。そこで、昨年度に引き続き、当研究室が保有する化合物ライブラリー（微生物・薬用植物・カイメン由来の天然有機化合物や合成化合物等）を探索源に、HIF-2阻害物質のスクリーニング研究を行った。一方、これまでの研究過程で、微生物代謝産物由来の化合物Xが濃度依存的にHIF-2の転写活性を抑制することを明らかにしている。そこで、化合物Xの作用機序解析を目指した分子プローブの設計・創製を志向して、化合物Xの全合成研究にも着手し、当該化合物の各フラグメントの合成経路を確立した。また、引き続き、ヒト腎がん細胞株における化合物Xの影響等を検討し、作用機序に関する興味深い知見を得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん細胞の低酸素応答と悪性形質を担う主役である低酸素誘導因子HIFsにおいて、特にHIF-2に対して阻害活性を有する化合物Xの各フラグメントの合成経路を確立するとともに、作用機序に関する興味深い知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、下記の2つの研究項目について推進する。
1. 化合物XのHIF-2機能阻害活性における構造活性相関研究及び分子プローブの設計・創製
2. 化合物XのHIF-2機能阻害メカニズムの解析研究及び化合物X結合タンパク質の探索・同定研究
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| Remarks |
（１）は、本研究代表者の主宰研究室ホームページ
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[Journal Article] Amycolapeptins A and B, cyclic nonadepsipeptides produced by combined-culture of Amicolatopsis sp. and Tsukamurella pulmonis2021
Author(s)
Pan, C., Kuranaga, T., Cao, X., Suzuki, T., Dohmae, N., Shinzato, N., Onaka, H., Kakeya, H
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Journal Title
J. Org. Chem.
Volume: 86
Pages: 1843-1849
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Longicatenamides A-D, two diastereomeric pairs of cyclic hexapeptides produced by combined-culture of Streptomyces sp. KUSC_F05 and Tsukamurella pulmonis TP-B05962021
Author(s)
Jiang, Y., Matsumoto, T., Kuranaga, T., Lu, S., Wang, W., Onaka, H., Kakeya, H
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Journal Title
J. Antibiot.
Volume: 74
Pages: 307-316
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Highly sensitive labeling reagents for scarce natural products2020
Author(s)
Kuranaga, T., Minote, M., Morimoto, R., Pan, C., Ogawa, H., Kakeya, H
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Journal Title
ASC Chem. Biol.
Volume: 15
Pages: 2499-2506
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Curcumin beta-D-glucuronide (CMG) exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity2020
Author(s)
Ozawa-Umeta, H., Kishimoto, A., Imaizumi, A., Hashimoto, T., Kakeya, H., Kanai, M
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 111
Pages: 1785-1793
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Different localization of lysosomal-associated membrane protein 1(LAMP1) in mammalian cultured cell lines2020
Author(s)
Baba, K., Kuwada, S., Nakao, A., Li, X., Okuda, A., Nishida, A., Matsuda, S., Fukuoka, N., Kakeya, H., Kataoka, T
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Journal Title
Histochem. Cell. Biol.
Volume: 153
Pages: 199-213
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Discoveryof sulfur-containing cyclic lipopeptides thioamycolamides A-E, producedby the rare ctinomycete Amycolatopsis sp.2020
Author(s)
Pan, C., Kuranaga, T., Liu, C., Lu, S., Shinzato, N., Kakeya, H
Organizer
The 62nd Symposium on the Chemistry of Natural Products
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