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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Control of RNA modification aimed at antivirus activities

Research Project

Project/Area Number 19H02850
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

今西 未来  京都大学, 化学研究所, 准教授 (80362391)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
KeywordsRNA脱メチル化 / FTO / RNA高次構造
Outline of Annual Research Achievements

得られたFTO選択的阻害剤候補化合物のFTOへの作用様式を検討した結果、基質RNAや補因子の鉄イオン、αケトグルタル酸の濃度には阻害活性は依存せず、系中のL-アスコルビン酸の濃度に阻害活性が影響を受けることを見出した。しかし、FTOに対するL-アスコルビン酸の役割は不明であり、候補化合物を細胞内で用いるための誘導化を行うためにも、FTOに対するL-アスコルビン酸の寄与に関する知見を得ることが先決だと考えた。その結果、アスコルビン酸はALKBH5によるm6Aの脱メチル化には必須ではないが、FTOによるm6Aの脱メチル化反応には必須であること、アスコルビン酸以外の代表的な還元剤では代替できないこと、そしてアスコルビン酸はFTOに直接結合するということを見出し、既知のFTO阻害剤とは全く別の機構で作用するFTO阻害剤/活性化剤の開発につながる知見を得た。また、ウイルスRNAとm6A修飾との関係性に関して、これまでに、ウイルスゲノムに存在するm6Aのバイオインフォマティクス解析から、ジカウイルスやHIVのゲノムRNAにおいて、グアニン四重鎖構造と呼ばれる核酸高次構造の形成が可能なRNA配列近傍にm6Aが存在することが示唆されていた。本年度は、RNAメチル基転移酵素であるMETTL3/METTL14ヘテロダイマーが、グアニン四重鎖構造に高い結合親和性で結合すること、またその結合は、METTL14に存在するアルギニンとグリシンに富んだ領域を介して生じることを明らかにし、ウイルスゲノムにおけるグアニン四重鎖構造形成配列とm6Aとの関係性を支持する実験結果を得た。この結果は、グアニン四重鎖構造のウイルス感染における新たな役割を示唆する。

Research Progress Status

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Recognition of G-quadruplex RNA by a crucial RNA methyltransferase component, METTL142022

    • Author(s)
      Yoshida Atsuhiro、Oyoshi Takanori、Suda Akiyo、Futaki Shiroh、Imanishi Miki
    • Journal Title

      Nucleic Acids Research

      Volume: 50 Pages: 449~457

    • DOI

      10.1093/nar/gkab1211

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] RNA脱メチル化酵素FTO特異的な阻害剤のスクリーニング2022

    • Author(s)
      田中 和無爲、今西 未来、二木 史朗
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] RNAメチル化酵素複合体主要構成因子METTL14のRNAグアニン四重鎖への選択的結合2022

    • Author(s)
      今西 未来、吉田 敦裕、大吉 崇文 、二木 史朗
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
  • [Presentation] Targeted RNA methylation and demethylation using artificial RNA binding proteins2021

    • Author(s)
      Miki Imanishi
    • Organizer
      Pacifichem 2021
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Targeted RNA demethylation using sequence-specific RNA binding proteins2021

    • Author(s)
      Kenko Otonari, Kouki Shinoda, Miki Imanishi, Shiroh Futaki
    • Organizer
      FIBER日本核酸化学会若手フォーラム
  • [Presentation] G-quadruplex specific binding of an RNA methyltransferase, METTL142021

    • Author(s)
      Miki Imanishi, Atsuhiro Yoshida, Takanori Oyoshi, Akiyo Suda, Shiroh Futaki
    • Organizer
      FIBER日本核酸化学会若手フォーラム
  • [Presentation] 核酸メチル化修飾の検出と操作2021

    • Author(s)
      今西未来
    • Organizer
      大阪市立大学大学院工学研究科BMEC第9回セミナー
    • Invited
  • [Presentation] エピトランスクリプトームを制御する人工タンパク質の創製2021

    • Author(s)
      今西未来
    • Organizer
      第21回日本蛋白質科学会年会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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