Drug discovery targeting folding intermediates of kinases

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H02856
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Kii Isao 信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (80401561)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: リン酸化酵素 / フォールディング中間体 / DYRK1A / 非天然状態 / 無細胞タンパク質合成 / 熱力学的平衡状態 / 温度ジャンプ

Outline of Final Research Achievements

In this study, we established the concept and technology to develop drug discovery to target folding intermediates of kinases. To confirm the concept of folding intermediate-selective inhibition, we elucidated the binding mode of the kinase DYRK1A and its folding intermediate-selective inhibitor FINDY. To establish a general-purpose technology, we constructed a new technology termed "temperature vaulting," which focuses on the thermodynamic equilibrium of protein structure. An experimental system was constructed using DYRK1A as a model, and it was confirmed that this technology is applicable to other kinases. With this concept and technology, we have established the basis for drug discovery technology for selective inhibition of folding intermediates that can be applied not only to kinases but also to other proteins.

Free Research Field

タンパク質科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果は、リン酸化酵素のフォールディング中間体が低分子創薬の標的となり得ることを実証した。これは従来の精製タンパク質が有する阻害剤結合ポケット以外にも、構造多様性が確保できることを意味し、低分子創薬における標的ケミカルスペースの拡張につながると期待される。また、「温度ジャンプ」は様々なタンパク質に適用できる技術であり、既存のスクリーニング評価系に容易に組み込むことができるため、製薬企業や創薬ベンチャーが実施する大規模化合物ライブラリを対象としたスクリーニングに搭載することで、これまで見過ごされてきた新しいタイプの阻害剤の発見につながると期待される。