2022 Fiscal Year Annual Research Report
Basic study on epithelial-mesenchymal transition leading to intractable fibrosis based on the somatic stem cells
| Project/Area Number |
19H03130
|
|---|
| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
|---|
Principal Investigator |
山手 丈至 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 客員研究員 (50150115)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑村 充 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 教授 (20244668)
井澤 武史 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (20580369)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 体性幹細胞 / 筋線維芽細胞 / 上皮‐間葉転換 / 難治性線維化 / マクロファージ / 線維化の軽減実験 / ラット |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
線維化において重要な役割を演じる筋線維芽細胞は、マクロファージから産生される線維原性因子により体性幹細胞や未熟な線維芽細胞、あるいは上皮‐間葉転換を介して誘導されることを示した。チオアセトアミド(TAA)誘発肝線維化モデルにDAMPs（ダメージ関連分子パターン）の一つであるHMGB1に対する中和抗体を投与すると炎症反応が抑制された。これは傷害細胞から放出されるHMGB1がマクロファージなどの炎症細胞の誘導に係っていることを示唆する。また、低用量LPS（肝機能に障害を起こさない用量）を事前投与しておくとオートファジー機能が活性化し、かつTAA誘発肝病変が軽減された。低用量LPSにより活性化したオートファジーが、細胞傷害性のあるDAMPsを処理することで、肝病変が軽減したと考えられた。TAA誘発肝線維化とシスプラチン誘発腎線維化モデルにデキサメサゾン(DX)を投与するとマクロファージの浸潤が抑制され線維化が軽減された。また、体性幹細胞株MT-9に線維原性因子とともにDXを添加すると筋線維芽細胞への形質転換が抑制された。さらに、腎線維化モデルにACE阻害剤であるエナラプリルを投与すると線維化の形成が抑制された。すなわち、筋線維芽細胞の誘導機序には「DAMPs(HMGB1)‐オートファジー‐マクロファージ」の相互関連が重要であることが分かった。ラットの体性幹細胞認識抗体A3のさらなる特性解明を試みた。A3が認識するエピトープにはN型糖鎖が含まれること、A3認識細胞は間葉系幹細胞のみならず、毛包の発生と毛周期、さらには表皮再生に関与する上皮性の幹細胞をも認識することが分かった。体性幹細胞や上皮‐間葉転換を介して形成される筋線維芽細胞の役割に関する研究においてA3は有用な抗体になると考えられた。体性幹細胞を基軸とした線維化の形成メカニズムを「幹細胞病理学」の観点で展開することができた。
|
| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
|
