2022 Fiscal Year Annual Research Report
DNAメチル化を介したゲノム安定性制御の分子メカニズム
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19H03153
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
西山 敦哉 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50378840)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有田 恭平 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40549648)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | DNAメチル化 / DNA複製 / UHRF1 / LIG1 / 岡崎フラグメント / ADPリボシル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DNAのメチル化はクロマチン構造の変換を介して、転写制御、発生や分化に重要な役割を果たすエピジェネティックな修飾である。近年、DNAメチル化がゲノム安定性にも関与していることが明らかとなってきたが、その分子機構の詳細は明らかでない。ゲノム上のDNAメチル化パターンは、維持型DNAメチル化酵素DNMT1を中心とする維持DNAメチル化機構により、DNA複製に伴い正確に維持される。我々は、これまでDNA維持メチル化の過程を試験管内で再現可能であるツメガエル卵抽出液由来の無細胞系を用いて、E3ユビキチンリガーゼUHRF1によって生成されるユビキチンシグナルがDNMT1のメチル化部位局在に重要であることを明らかにしてきた。本研究はUHRF1が岡崎フラグメント連結を担うDNAリガーゼ1 (LIG1)と相互作用するという報告に基づき、UHRF1が岡崎フラグメント連結にどのように関わるのかを明らかにすることを目指した。まず岡崎フラグメント連結制御についてツメガエル卵抽出液を用いて解析を行った結果、LIG1阻害下においては、PARP1/HPF1によるヒストンH3ADPリボシル化がバックアップ機構として働くLIG3/XRCC1複合体のDNA複製部位局在に重要であることを見出し、報告した (Kumamoto et al., Nucleic Acids Res., 2021)。また、LIG1の複製部位局在に、従来知られていたPCNA依存的制御に加えて、UHRF1のTTDドメインとの相互作用が重要であることを明らかにした。一方、LIG1の卵抽出液からの免疫除去は、UHRF1によるDNAメチル化維持に大きな影響を及ぼさなかった。これらの結果は、UHRF1がLIG1との相互作用を介して、岡崎フラグメント連結を介したラギング鎖の正確な複製にも重要な役割を果たすことを示唆している。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Structural basis for activation of DNMT12022
Author(s)
Kikuchi Amika、Onoda Hiroki、Yamaguchi Kosuke、Kori Satomi、Matsuzawa Shun、Chiba Yoshie、Tanimoto Shota、Yoshimi Sae、Sato Hiroki、Yamagata Atsushi、Shirouzu Mikako、Adachi Naruhiko、Sharif Jafar、Koseki Haruhiko、Nishiyama Atsuya、Nakanishi Makoto、Defossez Pierre-Antoine、Arita Kyohei
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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