Molecular Mechanisms for Regulation of Genomic Stability via DNA Methylation

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03153
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43010:Molecular biology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Nishiyama Atsuya 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50378840)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 有田 恭平 横浜市立大学, 生命医科学研究科, 教授 (40549648)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DNAメチル化 / DNA複製 / 岡崎フラグメント / ADPリボシル化

Outline of Final Research Achievements

This study focused on the interaction between the E3 ubiquitin ligase UHRF1, an important regulator of DNA methylation, and the DNA ligase LIG1, which is responsible for Okazaki fragment linkage, to clarify its significance and regulatory mechanism. First, we performed a detailed analysis of Okazaki fragment linkage using a cell-free system derived from Xenopus egg extracts and found that its dysregulation induces ADP-ribosylation by PARP1/HPF1 to activate the backup mechanism, the LIG3/XRCC1 pathway. We also showed that LIG1 binding of UHRF1, along with its previously reported interaction with PCNA, is important for the efficient linkage of the Okazaki fragment.

Free Research Field

DNAメチル化

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、まず岡崎フラグメント連結のバックアップ機構として働くLIG3/XRCC1経路がPARP1/HPF1によるヒストンH3ADPリボシル化を介して活性化することを明らかにし報告した。また、DNAメチル化制御因子UHRF1がLIG1との相互作用を介して岡崎フラグメント連結を制御することを示す実験結果を得ている。PARP1やDNAメチル化酵素の阻害剤は、抗がん剤としても注目されており、上記の研究成果は、染色体安定性を制御する新たな分子機構の発見にとどまらず、新たなDNAメチル化阻害剤やPARP1阻害剤開発の重要な分子基盤となることが期待される。