Investigating ligand-controlled GPCR activation mechanisms by cutting edge simulation

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19H03191
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43040:Biophysics-related
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: Kitao Akio 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (30252422)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: GPCR / PaCS-MD / キネティックス / 構造変化活性化

Outline of Final Research Achievements

In this study, human A2A adenosine receptor (A2AR), a G protein-coupled receptor activated by adenosine, was elucidated as the research target. We investigated the differences in dynamics upon various ligand binding and developed computational methods to predict binding affinity. We also performed state-of-the-art molecular simulations of the activated state of the A2AR bound by a ligand (NECA) and full G proteins consisting of three subunits (Gs and Go) and were able to determine dynamics differences.

Free Research Field

生物物理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

A2ARにリガンド（NECA）とGタンパク質GsとGoが結合した活性化状態の構造を用いてその状態の立体構造モデルを構築し、構造のダイナミクスにどのような違いがあるか明らかにすることができた。この研究は国際共同研究に進展し、A2ARのリガンド結合部位からGタンパク質へ長距離の情報伝達経路を特定でき、またA2ARには、少なくとも2つの不活性状態と3つの活性状態が同時に存在しており、その共存比率がリガンドの結合やGタンパク質の活性化状態に依存して変化することがわかった。