2021 Fiscal Year Annual Research Report
Heat-sensitivity map of RyR1 mutants causing malignant hyperthermia
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19H03198
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
鈴木 団 大阪大学, 蛋白質研究所, 講師 (40350475)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山澤 徳志子 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (00282616)
大山 廣太郎 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 先端機能材料研究部, 主幹研究員 (70632131)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | カルシウム / 光学顕微鏡 / 蛍光イメージング / 熱パルス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性高熱症（MH）は、過剰な体温上昇が引き金となって骨格筋における力発生および熱産生が制御不能となる疾患である。MHが引き起こされる原因の一つは、カルシウム放出チャネルの1型リアノジン受容体（RyR1）の変異であることが知られ、300種類以上の点変異が同定されている。しかしたった一つの変異が、この巨大なタンパク質の働きを変調する仕組みは不明である。そこで本研究では、RyR1変異体における熱応答を網羅的に解析し、変異部位と熱応答性との相関を得て、重篤な変異の集中する箇所を探る(「熱暴走マッピング」)ことを目的とする。
最終年度となる本年度は、多くの成果がまとまり、論文として発表できた。まず、新たなMHモデルマウスの構築により、RyR1の新規阻害薬の開発に成功し、MHを抑制できることを見出した［Nat Commun (2021)］。さらに本モデルマウスより調製した骨格筋細胞の熱パルス応答についての結果を、培養細胞系での結果［bioRxiv (2020)］へ加え論文を投稿した。査読後、追加実験および改訂を経て再投稿し、査読中である。またこれらと並行して、本研究で利用する熱パルス法を、動物発生時における神経の発達において重要なアクチンフィラメント結合タンパク質ドレブリンによるアクトミオシン活性阻害機構の解析に応用し、体温が37℃であることの重要性を示唆する結果を得て論文発表した［Nano Lett (2021)］。さらに代謝で生じうる細胞内の局所的な温度上昇についての理論的考察を行い、論文発表した［Appl Phys Lett (2021)］。ほか、熱パルス法の細胞応用について最新の動向をまとめた総説を発表した［Biophys Rev (2022)］。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] A novel RyR1-selective inhibitor prevents and rescues sudden death in mouse models of malignant hyperthermia and heat stroke2021
Author(s)
Yamazawa, T., T. Kobayashi, N. Kurebayashi, M. Konishi, S. Noguchi, T. Inoue, Y.U. Inoue, I. Nishino, S. Mori, H. Iinuma, N. Manaka, H. Kagechika, A. Uryash, J. Adams, J.R. Lopez, X. Liu, C. Diggle, P.D. Allen, S. Kakizawa, K. Ikeda, B. Lin, Y. Ikemi, K. Nunomura, S. Nakagawa, T. Sakurai, and T. Murayama
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 4293
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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